La voie de la dipeptidyl peptidase 3 : une nouvelle voie thérapeutique de la défaillance cardiaque aiguë

L’insuffisance cardiaque (IC) aigue est une pathologie multifactorielle responsable du deces de plusieurs millions de personnes chaque annee. Sa physiopathologie est complexe et non entierement elucidee. De plus, les traitements actuels ne permettent pas d’eviter le deces des patients les plus graves. La dipeptidyl peptidase 3 (DPP3) est une metalloproteinase ubiquitaire impliquee dans de nombreux processus biologiques, notamment dans la regulation de la pression arterielle (en clivant l’angiotensine 2). Les fonctions biologiques exactes de la DPP3 sont inconnues a ce jour. Les objectifs de ce travail etaient de determiner les fonctions physiopathologiques de la DPP3 au cours de l’IC aigue d’origine catecholaminergique et septique. Methodes Deux modeles ont ete utilises dans ce travail : 1/ le modele d’IC aigue a l’isoproterenol (ISO, 300 mg/kg/12h) chez des souris mâles C57Bl6j de 3 mois et 2/ le modele d’IC aigue septique chez des rats mâles Wistar de 3 mois par ligature et ponction caecale (LPC). Les parametres cardiovasculaires (dans les deux modeles) et renaux (dans le modele ISO) ont ete evalues par echographie. Nous avons explore le stress oxydant myocardique par marquage DHE sur des coupes de cœur dans les deux modeles. Des dosages d’angiotensines in vitro en presence DPP3 ont ete realises chez la souris (modele ISO) ResultatsL’injection de la proteine DPP3 chez la souris saine etait responsable d’une depression myocardique (baisse de 10 ± 2% de la fraction de raccourcissement) ainsi que d’une alteration de l’hemodynamique renale (augmentation de l’index de resistance renale de 0.30 ± 0.02). De plus, l’adjonction de DPP3 avec le plasma de souris etait associee a une baisse des taux de toutes les angiotensines. 1/ Dans le modele d’IC aigue a l’ISO, l’inhibition de la DPP3 par le Procizumab normalisait rapidement la fonction cardiaque ainsi que l’hemodynamique renale avec une reduction marquee du stress oxydant et de l’inflammation myocardique. 2/ Dans le modele de cardiomyopathie septique chez le rat, l’injection de Procizumab permettait de normaliser rapidement la fraction de raccourcissement et le debit cardiaque des animaux septiques. Une reduction du stress oxydant etait observee dans le cœur des animaux traites. De plus, la mortalite des animaux septiques traites par le Procizumab etait reduite.ConclusionLa DPP3 est un facteur depresseur myocardique implique dans le choc cardiogenique et dans la cardiomyopathie septique. L’inhibition des taux excessifs de DPP3 par le Procizumab, un anticorps specifique de la DPP3, permettait d’ameliorer la contraction myocardique, l’hemodynamique renale et d’ameliorer la survie des animaux. Cet anticorps se positionne comme une option therapeutique interessante dans les etats de chocs cardiogeniques et septiques les plus graves. Cependant, les mecanismes d’action du Procizumab ne sont encore elucides. Une modulation des taux circulants des acteurs du systeme renine angiotensine aldosterone et notamment de l’angiotensine 2 est l’hypothese retenue actuellement. Elle doit etre confirmee par des etudes experimentales et cliniques.