Las vastatinas, inhibidoras de la biosíntesis del colesterol: eficacia y toxicidad

En 1964, Siperstien presento la primera evidencia directa de que el colesterol dietario deprime su produccion endogena al inhibir la incorporacion de acetato a mevalonato pero no de acetato a 3-hydroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) y es entonces esta reductasa el sitio principal de control de la colesterogenesis. Ademas, dicha enzima, se localiza en las membranas microsomales de las celulas de multiples tejidos. En 1971, Endo inicio la busqueda de metabolitos de microorganismos que pudieran inhibir la HMG-CoA reductasa. En un periodo de aproximadamente dos anos, analizo seis mil cepas microbiologicas en su capacidad para bloquear la incorporacion de radiactividad de acetato, pero no de mevalonato, a la fraccion de lipidos no saponificables, dando como resultado el aislamiento del antibiotico citrina, del hongo Pythium ultimum, el primer compuesto con efecto inhibitorio sobre la HMG-CoA reductasa. Posteriormente, a finales de 1973, en cepas de Penicillium citrinum, se aislo la melavastatina (MVT), que es tambien un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El mismo compuesto, denominado compactina, fue aislado anos mas tarde de Penicillium brevicompactum. En 1980 se demostro que la MVT disminuye notablemente los niveles de colesterol de las lipoproteinas de baja densidad (LDL-C), en animales y humanos. Este descubrimiento estimulo el desarrollo de analogos de la MVT en los anos ochenta y noventa, y se han identificado tres farmacos mas: lovastatina (LVT llamada tambien mevinolina o monacolina k), aislada de Aspergillus terreus, simvastatina (SVT) y pravastatina (PVT). En 1976, se administro MVT en dosis de 500 mg/dia a una paciente con hipercolesterolemia familiar de tipo homocigoto y, despues de dos semanas, se observo disminucion de los niveles plasmaticos de colesterol total (CT), elevandose en cambio las enzimas creatina fosfocinasa (CPK) y alanina aminotransferasa (ALT). Se presento ademas debilidad muscular. Estos efectos adversos desaparecieron al suspenderse la administracion de MVT. A mediados de los anos 80 los estuMonografia