Chemie und Biologie der Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase

Die gefaserweiternden Eigenschaften von Stickstoffmonoxid (NO) werden in der Pharmakotherapie bereits seit mehr als 130 Jahren genutzt, und auch heute noch spielen NO-Donatoren eine bedeutende Rolle bei der Behandlung von Herzkreislauferkrankungen. Inhaliertes NO oder organische Nitrate und NO-freisetzende Medikamente sind jedoch mit erheblichen therapeutischen Nachteilen behaftet, beispielsweise einer Toleranzentwicklung bei Langzeitbehandlung und unspezifischen Effekten wie der posttranslationalen Modifikation von Proteinen. Die positiven Wirkungen von NO werden durch die Stimulation der loslichen Guanylatcyclase (sGC) vermittelt, einem Ham-haltigen Enzym, welches das intrazellulare Signalmolekul cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) bildet. Vor kurzem wurden zwei Substanzklassen entdeckt, die die Wirkung der sGC NO-unabhangig verstarken, die sogenannten sGC-Stimulatoren und sGC-Aktivatoren. Der erste Vertreter dieser neuen Medikamentenklassen, der sGC-Stimulator Riociguat, zeigte uberzeugende Wirksamkeit in klinischen Phase-III-Studien bei unterschiedlichen Formen des Lungenhochdrucks.