Toxicología preclínica de bisfosfonatos

Los bisfosfonatos regulan el recambio oseo por inhibicion de la reabsorcion ossea osteoclastica. Sus caracteristicas farmacodinemicas y farmacocineticas les confieren un particular perfil farmaco-toxicologico, determinado en gran parte por su alto grado de especialidad escasa o nula distribucion en tejidos blandos, fuerte afinidad por tejidos calcificados. Los estudios de toxicologia preclinica, cuyo objetivo principal es localizar el o los organos blanco de toxicidad y estimar el margen de seguridad de un "candidato a agente terapeutico" en animales de experimentacion, permiten extraer conclusiones generales que, en el caso de los bisfosfonatos, se avalan con resultados propios y obtenidos en la literatura. Se consideran distintos integrantes de este grupo farmacologico: Alendronato, Clodronato, Etidronato, Olpadronato, Pamidronato. En general, deben administrarse dosis muy altas de bisfosfonatos para la observacion, en grado e incidencia variable, de efectos toxicos extraesqueleticos: reaccion local, hipocalcemia- y sus consecuencias sobre el sistema cardiovascular y la posibilidad de tetania-, afectacion de las estructuras dentarias y disfuncion renal. La mayoria de estos efectos pueden atribuirse a la escasa solubilidad en fluidos biologicos, a la formacion de complejos con el ion calcio, a su potente efecto inhibitorio de la reabsorcion osea endogena o inducida y a su principal via de excrecion. Otros efectos toxicos (oculares, pulmonares, hepaticos), pueden relacionarse con excesivas dosis reiteradas. Si se considera la cantidad total de Olpadronato administrada a distintas especies animales en estudios toxicologicos y en modelos experimentales farmacodinamicos (osteopenias por deprivacion estrogenica e inmovilizacion, hipercalcemia inducida por retinoides), se puede estimar un margen de seguridad de 200-300:1 entre las dosis "toxicas" y "farmacologicas". Si las dosis toxicas en animales se relacionan con las maximas propuestas para humanos, la relacion asciende a 300 - 1000:1 dependiendo de la patologia y la via de administracion consideradas. Con respecto a su efecto oseo, los datos experimentales con los nuevos bisfosfonatos sugieren un marcado alejamiento entre dosis activas farmacologicamente y aquellas que producen defectos en la mineralizacion osea. La exagerada inhibicion del remodelamiento oseo, producto del empleo de altas dosis en animales normales, es la natural consecuencia del efecto farmacologico de este tipo de compuestos. ...