The Scavenger Receptor B1 is a multifunctional HCV entry factor

L’entree cellulaire du virus de l’Hepatite C (VHC) est un processus complexe qui met en jeu plusieurs facteurs cellulaires. L’un d’eux est un recepteur des lipoproteines, le « Scavenger Recepteur B1 » (SR-BI). SR-BI a initialement ete propose comme recepteur viral de par son interaction avec la glycoproteine (GP) E2 du VHC. L’importance de SR-BI pour l’entree cellulaire du VHC n’etait, jusqu’alors suggeree que par des preuves indirectes. En outre, les mecanismes par lesquels SR-BI permet l’entree du VHC restent peu connus. Neanmoins, grâce a l’identification de cellules hepatiques presentant un tres faible niveau d’expression - non detectable - de ce recepteur et devenant susceptibles a l’infection par le VHC par l’expression ectopique de SR-BI, nous avons clairement demontre que SR-BI est indispensable pour l’entree du VHC. Afin d’etudier le role de SR-BI dans l’entree cellulaire du VHC, qui presente une singuliere heterogeneite en terme de proprietes biochimiques et de composition en proteines cellulaires integrees a la surface des particules virales, celles-ci ont ete separees par centrifugation analytique en gradient de densite. Nous avons ainsi defini trois fonctions de SR-BI permettant l’entree de sous-populations du VHC. D’un part, une fonction d’attachement, correspondant a la capture des particules de densites intermediaires a la surface cellulaire. Cet attachement resulte de l’interaction entre SR-BI et des composants des lipoproteines presents a la surface des particules virales, sans mettre en jeu d’interaction avec les GP virales. D’autre part, nous avons defini une fonction d’acces, requise pour toutes les sous-populations du VHC. Cette fonction, elle aussi independante de l’interaction directe entre la GP E2 et SR-BI, requiert la fonction physiologique de transfert de lipides de SR-BI. En effet, le blocage de cette fonction de transfert a l’aide de molecules inhibitrices ou par insertion de mutations invalidantes de SR-BI reduit significativement l’entree du VHC. Enfin, nous avons mis en evidence une troisieme fonction, appelee fonction de stimulation, necessitant l’interaction de la GP E2 et SR-BI, ainsi que la fonction de transfert lipidique deSR-BI et qui, par ailleurs, est regulee par des composants des lipoproteines. Par l’analyse fonctionnelle de mutants, nous avons defini des determinants viraux, dans la region HVR1 a l’extremite N-terminale de la GP E2, et cellulaires, dans la partie N-terminale de SR-BI, critiques pour l’interaction entre E2 et SR-BI et, par consequent, regulent la fonction destimulation. En conclusion, nous avons demontre que le VHC exploite SR-BI de diverses facons et via des interactions a la fois avec des composants viraux et cellulaires incorpores dans les particules du VHC et ainsi permet l’entree de particules virales tres heterogenes.