Rôles du TA-65 dans le remodelage des petites voies aériennes de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) induit par la fumée de cigarette

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est definie par une obstruction bronchique progressive et irreversible associant deux lesions anatomiques differentes : le remodelage des petites voies aeriennes et l'emphyseme. Le remodelage des petites voies aeriennes est localise au niveau des bronchioles ayant un diametre interne de moins de 2 mm et est principalement caracterise par une fibrose peribronchiolaire. Les mecanismes conduisant au remodelage bronchiolaire, incluent essentiellement l’inflammation chronique et les facteurs de croissance, mais ne sont pas encore tous connus. La telomerase, qui a ete recemment associee a la fibrose pulmonaire interstitielle et a l’emphyseme, pourrait avoir des roles dans la pathogenese du remodelage bronchiolaire liee a la BPCO. La telomerase est en effet une enzyme responsable de l’allongement telomeres et presente des fonctions extra-telomeriques supplementaires impliquees dans de nombreux processus cellulaires tels la proliferation cellulaire, l’apoptose et le stress oxydant. Le TA-65, une petite molecule utilisee dans la pharmacopee traditionnelle chinoise, est connu comme un activateur de telomerase. Notre etude avait pour but d’etudier les effets d’une modulation pharmacologique positive de l'activite telomerase, en utilisant le TA-65, sur le developpement du remodelage bronchiolaire apres exposition a la fumee de cigarette chez la souris. Les souris ont ete quotidiennement exposees a la fumee de cigarette pendant 4 semaines, avec ou sans administration concomitante de TA-65 (25 mg / kg / jour, par gavage) ou d’imetelstat (un inhibiteur de la telomerase, a raison de 45 mg / kg / jour en administration intraperitoneale), debutant 7 jours avant le debut des expositions a la fumee de cigarette. Les souris temoins ont ete exposees a l’air filtre dans les memes conditions. Le remodelage bronchiolaire a ete caracterise par analyses morphometriques et immunohistochimie. La production de mucus, la differenciation des myofibroblastes, le depot de collagenes ainsi que du TGF-β1 (Tranforming Growth Factor beta 1) dans la paroi des bronchioles ont ainsi ete examines. La mesure de l'activite de la telomerase mesuree par la methode TRAP (Telomere Repeat Amplification Protocol) et la differenciation des myofibroblastes ont ete realisees sur des fibroblastes pulmonaires de souris obtenus par culture primaire puis exposes au TGF-β1 avec ou sans pretraitement avec des modulateurs de la telomerase. La fumee de cigarette a induit un remodelage bronchiolaire, caracterise par une fibrose peribronchiolaire chez la souris apres 4 semaines d’exposition. La fibrose peribronchiolaire a ete revelee par une augmentation du depot de collagenes (collagene total, collagenes I et III) et de l'expression d’α-SMA dans la paroi des bronchioles, en l'absence de surproduction de mucus. Le TA-65, qui induit une augmentation de l'activite de la telomerase dans les fibroblastes pulmonaires et de l'expression proteique de hTERT dans la paroi des bronchioles, a protege les bronchioles de cette fibrose peribronchiolaire. D'autre part, le TA-65 inhibe l’augmentation de l'expression du TGF-β1 en reponse a l'exposition a la fumee de cigarette dans les bronchioles. Enfin, le TA-65 a protege les fibroblastes pulmonaires murins contre la differenciation myofibroblastique induite par le TGF-β. Nos resultats suggerent fortement que la telomerase est un acteur essentiel du remodelage bronchiolaire et fournissent ainsi de nouvelles perspectives dans la comprehension de la pathogenese et le traitement de la BPCO.