Eradication ciblée des cellules cancéreuses chimiorésistantes par des activateurs du transporteur de drogues MRP1 : mécanismes moléculaires et cellulaires

La surexpression de pompes d'efflux par les cellules cancereuses permet l'elimination d'agents cytotoxiques, induisant alors une resistance a la chimiotherapie. Trois transporteurs ABC sont principalement impliques dans cette resistance : P-gp/ABCB1, MRP1-ABCC1 et BCRP/ABCG2. La surexpression des ces transporteurs peut egalement etre le "talon d'Achille" des cellules cancereuses resistantes en les sensibilisant a certains composes. Ce phenomene, appele sensibilite collaterale, pourrait constituer un nouvel outil therapeutique conter les les cancers intrinsequement ou rendus resistants en eliminant selectivement les cellules cancereuse resistances. Ainsi, le S-verapamil provoque la mort selective par apoptose des cellules surexprimant suite a l'extrusion rapide et massive du glutathion 5GSH) intracellulaire par MRP1. Nous avons demontre que le verapamil est capable de depleter s"lectivement de leur contenu en GSH les tumeurs de cancer du poumon H69AR, MRP1 positives et resistantes, des 3 heures d'exposition aigue. Le verapamil etant fortemnt carditoxique, nous avons developpe de nouveaux agents de sensibilite collaterale, plus selectif que le verapamil, comme le xanthone 9, le flavonoide 36 et le dimere de flavonoide 4e. Enfin, grâce a l'etude de chimeres MRP1/MRP2, nous avons demontre que la region comprenant les boucles L0 et L1-TM12 pourrait constituter les sites modualteurs et substrat du GSH sur MRP1.