Synthèse et études de modélisation moléculaire dans l'optimisation de la sélectivité de nouveaux agents antiparasitaires inspirés de produits naturels

Les aculeatines et FR235222 sont deux familles de molecules d’origine naturelle qui agissent de facons tres efficaces sur les parasites intracellulaires de la famille des apicomplexes, responsables notamment du paludisme ou de la toxoplasmose. Dans la premiere partie de ces travaux, nous avons developpe une nouvelle reaction cascade d’oxydation phenolique en « un pot » utilisant un reactif a base d’iode hypervalent en quantite catalytique. Cette strategie de synthese flexible et hautement modulable en peu d’etapes, permettra d’accroitre l’accessibilite vers de nouveaux analogues aculeatines bioactives. Dans la deuxieme partie, nous nous sommes interesses a FR235222, un HDACi (inhibiteur des histones desacetylases) qui cible les HDACs de la classe I chez l’homme et l’HDAC3 chez le parasite T. gondii responsable de la toxoplasmose. Les HDACs sont des proteines qui jouent un role important dans le controle des mecanismes epigenetiques. Dans cette etude, un analogue fluorescent du produit naturel a ete synthetise et a permis de confirmer la cible de FR235222 chez l’homme grâce a des etudes de localisation cellulaire. Par la synthese et l’evaluation de l’activite HDACi de nouveaux analogues, associees a des etudes de modelisation moleculaire, nous avons demontre pour la premiere fois que la tete chelatante ceto-hydroxyle et la flexibilite du linker sont responsable de cette selectivite sur les HDACs de la classe I humaine. Enfin, grâce a ses resultats et a l’identification de differences structurales entre l’HDAC3 humaine et parasitaire, des etudes de prediction (docking) ont permis de degager des caracteristiques essentielles d’un HDACi potentiellement selectif sur les parasites apicomplexes.