Immuntherapeutische Strategien für Patienten mit Weichteilsarkomen

Weichteilsarkome (STS) sind seltene maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs, die uberall im Korper von Strukturen des Fett-, Muskel-, oder Stutzgewebes ausgehen konnen. Therapiestandard ist die Resektion mit ausreichenden Sicherheitsabstanden. Zur Verbesserung der Therapieergebnisse werden bei Hochrisiko-Patienten multimodale Konzepte verfolgt, welche auch (neo)adjuvante Radio- und Chemotherapien beinhalten. Trotzdem bleibt die Prognose fur einen signifikanten Anteil dieser Patienten weiterhin schlecht, weshalb innovative, gegebenenfalls auch komplementare therapeutische Optionen dringend notwendig sind. Immunmodulierende Therapiestrategien zeigen bei anderen Tumorentitaten bereits beeindruckende Ergebnisse und haben einen von der klassischen Chemotherapie deutlich abweichenden Wirkmechanismus. In dieser Arbeit wurden auf Naturlichen Killerzellen (NK-Zellen) basierende immuntherapeutische Strategien fur STS evaluiert. Als Ausgangspunkt einer immuntherapeutischen Intervention sind NK-Zellen unter anderem auch deshalb sehr interessant, weil fur sie eine Dysfunktion im Zusammenhang mit einer STS-Erkrankung beschrieben ist. Ziel war es zwei Strategien zu prufen, um die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizitat gegen STS-Zellen zu steigern. Untersucht wurden dabei die Nutzung von monoklonalen Antikorpern gegen GD2, einem Gangliosid welches haufig von STS Subentitaten exprimiert wird, sowie eine Interleukin-basierte Langzeitexpansion von NK-Zellen. Bei der Untersuchung der aus Blut von Spendern und Patienten isolierten NK-Zellen bestatigte sich die, gegenuber dem Standard-NK-Target K562 bereits beschriebene, verminderte lytische Aktivitat der Patienten-NK-Zellen. Ein Vergleich der Zytotoxizitat gegenuber STS-Zelllinien zwischen Spender- und Patienten-NK-Zellen war nicht moglich, da fur keine der beiden Gruppen eine relevante Lyse der Zielzellen gezeigt werden konnte. Die Nutzung des Anti-GD2 Antikorpers ch14.18 fuhrte bei beiden Gruppen zu einer signifikanten Zunahme der Zytotoxizitat gegenuber GD2-exprimierenden STS-Zelllinien. Tendenziell war die Zunahme bei Patienten-NK-Zellen geringer ausgepragt. Durch die Langzeitexpansion wurde eine erhebliche Menge aktivierter NK-Zellen gesunder Spender generiert. Diese zeigten unabhangig von einer Antikorper-Nutzung eine hochgradig ausgepragte Zytotoxizitat gegenuber STS-Zelllinien. Ein synergistischer Effekt bei zusatzlicher Nutzung des Antikorpers ch14.18 war zumindest bei hohen E/T ratlos jedoch nicht vorhanden. Die hier mit beiden Augmentationsverfahren erhobenen praklinischen Daten stellen - gegebenenfalls auch in Kombination - eine vielversprechende Therapieoption fur Patienten mit STS dar. Die Daten unterstutzen die Weiterentwicklung von NK-Zell-basierten immuntherapeutischen Ansatzen fur die Therapie von STS-Patienten mit hohem Rezidivrisiko.