Contribuição dos polimorfismos no gene FMO3 na patologia e na farmacogenética

O Sindroma de odor a peixe ou trimetilaminuria (TMAu) e uma doenca genetica de transmissao autossomica recessiva que se manifesta por um forte odor corporal a peixe, devido a incapacidade de conversao do composto odorifero trimetilamina em N-oxido de trimetilamina (composto nao odorifero), pela enzima flavina mono-oxigenase 3 (FMO3). Assim, os individuos afetados por esta patologia apresentam um odor a peixe em todos os fluidos corporais e, apesar desta doenca estar classificada como benigna, os individuos afetados apresentam graves problemas psicossociais, afetivos e profissionais. Apesar de ser considerada uma doenca rara, esta patologia podera estar subestimada, pois e frequentemente estudada na crianca, mas afeta tambem individuos em idade adulta. Outro fator relevante a considerar no estudo da trimetilaminuriua, e nao so a sua contribuicao para o conhecimento do espectro mutacional de FMO3, mas salientar a importância que tem a variabilidade inter-individual e intra-individual da expressao da proteina, na metabolizacao hepatica de uma grande maioria de farmacos. Neste trabalho, pretendeu-se dar a conhecer o espetro mutacional para a TMAu em doentes Portugueses tendo sido estudados 52 doentes com fenotipo sugestivo de TMAu. Nos 52 doentes estudados com fenotipo sugestivo de TMAu foi confirmada a presenca de polimorfismos e/ou mutacoes patogenicas no gene FMO3, tendo-se observado 32 variantes. Verificou-se que a presenca dos polimorfismos p.Glu158Lys e p.Glu308Gly, em combinacao com outras variantes, originavam padroes diferentes no fenotipo, essencialmente em cis ou quando presentes em homozigotia. Com os resultados obtidos correlacionou-se o genotipo da doenca com o fenotipo, alertando-se para a necessidade do estudo desta patologia de uma forma integrada com a farmacogenetica uma vez que o estudo mutacional deste gene podera num futuro proximo ser encarado como uma possivel ferramenta, na previsibilidade do sucesso de actuacao de um determinado farmaco que sirva de substrato a enzima FMO3. Deste estudo salientamos a necessidade de clarificar nao so a patogeneicidade das novas variantes encontradas, bem como dos seus efeitos na atividade enzimatica de FMO3. Por outro lado, pretendemos tambem avaliar qual o papel que desempenham os polimorfismos mais comuns no binomio genotipo/fenotipo e/ou mecanismo protetor relativamente as drogas xenobioticas ou ambientais.