Efectos reguladores de pgd2, co y nrf2/ho-1 en la inflamación y destrucción articular

El primer objetivo de esta Tesis Doctoral fue investigar el posible efecto regulador de esta PGD2 y de sus dos receptores, DP1 y CRTH2/DP2, durante el proceso artritico. Como modelo in vivo de artritis se utilizo el modelo de artritis inducida por colageno (CIA) en raton. En este modelo experimental, se produjo un incremento inicial de los niveles locales de PGD2 y un incremento progresivo de los niveles sericos de este prostanoide a lo largo de la evolucion de la enfermedad, que se correspondio con una elevada expresion proteica de h-PGDS, l-PGDS, DP1 y CRTH2/DP2 a nivel articular. Con el fin de estudiar la implicacion de los receptores DP en los efectos reguladores de la PGD2 endogena, se empleo un antagonista especifico de cada receptor: CAY10595 (antagonista DP2) y MK0524 (antagonista DP1). Los resultados obtenidos en el modelo CIA indicaron que el receptor DP1 media los efectos protectores de la PGD2. El bloqueo de este receptor exacerbo la incidencia y severidad de la artritis e incremento la migracion de celulas inflamatorias a la cavidad sinovial, aumentando los niveles de citocinas proinflamatorias, como interleucina-1s (IL-1s) y CXCL-1, e inhibiendo los niveles de citocinas antiinflamatorias, como interleucina-10 (IL-10). La inhibicion de esta via incremento tambien la destruccion del cartilago articular. El segundo objetivo fue estudiar la via de la HO-1 durante el proceso artritico. Distintas lineas de investigacion sugieren que el CO puede mediar muchos de los efectos protectores de la HO-1. Asi pues, con el objetivo de evaluar los efectos de este metabolito derivado de la actividad HO-1 durante la fase innata y adaptativa del proceso artritico, se utilizo una molecula liberadora de CO (CORM-3) en dos modelos murinos de artritis: el modelo CIA y el modelo de artritis por transferencia de suero K/BxN. La administracion de CORM-3 disminuyo la severidad del proceso artritico en los dos modelos experimentales empleados, mediante la modulacion de distintos mediadores implicados en la respuesta inflamatoria y destruccion articular. CORM-3 disminuyo la expresion de la molecula de adhesion intercelular-1 (iCAM-1) y metaloproteasas de matriz (MMPs), asi como los niveles de distintas citocinas como el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL) y HMGB-1 (high mobility group box 1). Ademas, la liberacion de CO producida por el CORM-3, indujo la expresion proteica de HO-1 en las articulaciones artriticas. Tras el estudio de los efectos del CORM-3 en la artritis experimental, utilizamos el modelo de artritis por transferencia de suero K/BxN para examinar el posible papel regulador, durante la fase efectora del proceso artritico, del factor de transcripcion Nrf2. Este factor de transcripcion tiene un papel relevante en la regulacion de la expresion de HO-1, funcionando como un modulador clave de la respuesta antioxidante y antiinflamatoria. Para ello, se utilizaron ratones C57Black-6 knock-out en el factor de transcripcion Nrf2. La deficiencia de este factor aumento la incidencia del proceso artritico, la respuesta inflamatoria y el dano articular mediante el incremento de distintos mediadores inflamatorios y la sobreexpresion de enzimas proinflamatorias, como ciclooxigenasa(COX)-2 y oxido nitrico sintasa inducible (iNOS). Ademas, en ratones artriticos Nrf2(-/-) se observo una disminucion de la expresion proteica de HO-1 a nivel articular. Estos resultados confirman el efecto protector de la via PGD2, CO y Nrf2/HO-1 en la artritis experimental, lo cual tiene un interes potencial en el desarrollo de nuevas estrategias terapeuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y degenerativas de la articulacion.