Caractérisation des mécanismes d'ADP-ribosylation de l'ADN et son rôle dans la signalisation des dommages à l'ADN

L'ADN cellulaire est constamment expose a des sources d'endommagement qui causent des cassures simple ou double brin de l'ADN (SSB ou DSB respectivement). Les dommages a l'ADN et les mecanismes de reparation jouent un role crucial dans la sensibilite et la resistance des cellules tumorales pendant et apres les traitements anticancereux. Nos etudes recentes ont montre un nouveau type d'activite des proteines de PARP de mammiferes qui peuvent directement fixer des fragments mono- ou poly (ADP-ribose) (MAR ou PAR, respectivement) non seulement aux proteines, mais aussi aux extremites des cassures de l'ADN. Il est generalement admis que la d'ADP-ribosylation des proteines mediee par les PARPs joue un role important dans la reparation des cassures de l'ADN et dans la letalite synthetique, mais leurs mecanismes sont encore pas clairs. Nous considerons que la situation actuelle dans le domaine exige un emploi urgent des approches originales et un nouveau regard sur les mecanismes de l'action PARPs. Ici, nous proposons de caracteriser in vitro et ex vivo le role de l'ADP-ribosylation de l'ADN dans la voie de reparation des cassures double brin de l'ADN par Jonction d'Extremites non homologues (NHEJ) et d'identifier des adduits de l'ADN PARyle dans les cellules cancereuses sous le stress genotoxique. Les nouvelles connaissances sur le role et les mecanismes des actions de PARPs dans la reparation des cassures double brin de l'ADN permettra d'identifier de nouvelles cibles therapeutiques ou diagnostiques dans le cancer et d'autres maladies liees a l'âge.