Etudes de l'expression des ARN périphériques dans la dépression. : La régulation de l'expression génétique en question

La depression est frequente, sa prise en charge difficile et les connaissances de sa physiopathologie tres incompletes. Il est etabli qu’il existe une composante familiale et hereditaire au trouble depressif mais le substrat biologique de cette vulnerabilite est inconnu et souvent les etudes souffrent d’un manque de reproductibilite. Par ailleurs, il n’existe pas de bio-marqueur valide utilisable en pratique courante.Nous proposons dans ce travail de these d’explorer les ARN peripheriques chez les patients souffrant de depression de facon a explorer s’ils peuvent definir des bio-marqueurs et si leur etude peut nous permettre de mieux comprendre le processus physiopathologique.Nous avons recrute des patients souffrant de depression severe dans plusieurs etudes pour repondre a nos objectifs. Nous avons ete attentif dans ces etudes a des problemes methodologiques importants, en particulier a propos du choix des genes de controle pour les PCR en temps reel, du choix de criteres statistiques dans l’etude pan-genomique et de la prise en compte de prelevements repetes chez les sujets sains pour controler toute variation due a des facteurs non controles. En accord avec une abondante litterature sur le sujet, nous avons pu mettre en evidence des genes deja decrits dont l’expression transcriptionnelle est deregulee chez les patients par rapport aux sujets controles ou au cours de l’evolution de la depression, dans des etudes centrees sur des genes candidats et une etude pan-genomique.Nous avons pu egalement mettre en evidence de facon nouvelle l’expression deregulee chez les patients deprimes de genes impliques dans la regulation chromatinienne ou l’expression des genes.Nous avons egalement pu nous rendre compte que les approches pan-genomiques completaient l’approche gene candidat avec une meilleure convergence que ne le laissait supposer la litterature.Nous avons egalement etudie les micro-ARN et mis en evidence qu’un certain nombre d’entre eux etaient des marqueurs traits ou des marqueurs lies a l’etat au cours de la depression.L’ensemble des donnees issues de notre etude pan-genomique et de notre etude sur les micro-ARN montre qu’il existe des interactions probables entre les micro-ARN et les ARNm deregules et ces donnees confirment le role possible des genes regulant la chromatine ou l’expression des genes dans la depression.Enfin, l’etude des variabilites inter- et intra-individuelles de l’expression genetique confirme l’absence d’alteration globale de la transcription au cours de la depression et souligne l’importance d’un ensemble de molecules regulant la transcription dont l’expression est contrainte c’est a dire tres peu variable d’un individu a l’autre et d’un moment a l’autre chez un meme sujet.Si nous n’avons pas pu mener une etude validant des marqueurs biologiques, nos resultats ouvrent la voie a l’exploration a plus grande echelle de ces marqueurs potentiels comme a l’etude d’hypotheses originales sur la physiopathologie de la depression.