Strukturbasierte Entwicklung einer Affinitätssonde für Sirtuin 2

Sirtuine spalten NAD+-abhangig Acylreste von Lysinen in Proteinen ab. Eine Fehlregulation von humanem Sirt2 wurde mit der Entstehung von Krebs, entzundlichen und neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht, was es zu einem vielversprechenden Zielprotein fur die Wirkstoffforschung macht. Hier prasentieren wir die Entwicklung der ersten Sirt2-selektiven Affinitatssonde auf Basis einer Kristallstruktur von Sirt2 in Komplex mit einem optimierten Hemmstoff aus der Klasse der SirReals (“Sirtuin Rearranging Ligands”). Dieser zeigt verbesserte Wirkpotenz, Wasserloslichkeit und zellulare Wirksamkeit. Die langsame Dissoziation des Enzym-Sonden-Komplexes ermoglicht die Erschliesung neuer Anwendungsgebiete fur die SirReals, darunter biophysikalische Charakterisierungsmethoden, fragmentbasiertes Wirkstoffscreening und Pull-Down-Experimente. Dies macht unsere SirReal-Sonde zu einem wertvollen Werkzeug fur weiterfuhrende Studien in der Sirtuin-Biologie.