Rôle de la sphingosine kinase-1 dans la réponse immunitaire anti-tumorale et dans le traitement du mélanome par immunothérapie

L'emergence de nouvelles approches therapeutiques, basees sur des inhibiteurs de points de controle immunitaire (ICI), telles que les anti-CTLA-4 et anti-PD-1, ont revolutionne la prise en charge du melanome. Cependant les taux de reponses objectives a ces traitements restent relativement faibles et de severes effets indesirables ou des resistances peuvent survenir. Il est donc necessaire de comprendre les mecanismes de resistance et d'identifier des biomarqueurs predictifs de la reponse aux ICI afin d'adapter la strategie therapeutique. Notre groupe a identifie des perturbations du metabolisme de la sphingosine 1-phosphate (S1P) dans les cellules de melanome. Notamment, la surexpression de la Sphingosine Kinase-1 (SK1), une enzyme de production de la S1P qui favorise la progression tumorale en induisant des modifications phenotypiques du microenvironnement tumoral (TME), telles que la stromagenese, l'angiogenese et la polarisation M2 des macrophages. Or, la S1P joue un role important dans l'immunite car elle regule de nombreux processus comme l'activation, la differenciation et le trafic de nombreuses cellules immunitaires. L'objectif de cette these a ete de determiner si l'inhibition de la SK1 affecte la reponse immunitaire anti-tumorale et ameliore l'efficacite des ICI. Nous avons mis en evidence que l'expression accrue de SK1 dans les cellules tumorales est significativement associee a une survie plus courte chez les patients atteints de melanome metastatique traites par anti-PD-1. Ensuite, nous avons demontre, dans un modele murin, que la diminution de l'expression de SK1 dans la tumeur induit une reduction de la croissance du melanome qui est associee a une diminution de l'expression de diverses molecules immunosuppressives dans le TME. Cette modification du TME diminue la proliferation mais aussi l'infiltration des lymphocytes T regulateurs (Treg) et par consequent induit une augmentation du ratio CD8+/Treg, ce qui est associe a un bon pronostic. Une signature immunosuppressive dependante de SK1 a egalement ete observee dans des biopsies de melanome humain. De maniere importante, nos donnees revelent que l'inhibition de SK1 ameliore fortement l'efficacite des ICI, tels que les anti-CTLA-4 ou les anti-PD-1, conduisant au rejet des tumeurs et a une amelioration significative de la survie des animaux dans un modele murin de melanome. Des resultats significatifs ont egalement ete obtenus dans des modeles de cancer du sein et du colon. Ici, nous montrons que: i) le ciblage de SK1 dans les melanomes conduit a une augmentation du rapport intratumoral CD8+/Treg, ii) la combinaison de l'inhibition de SK1 avec des ICI ameliore grandement la survie des souris et iii) la SK1 pourrait constituer un nouveau biomarqueur predictif de la reponse aux ICI chez l'Homme. Par consequent, nos donnees ont identifie la SK1 comme une kinase lipidique agissant comme un nouveau point de controle immunitaire, qui pourrait etre ciblee afin d'ameliorer la reponse aux ICI dans differents cancers.