GSMN-ML- a genome scale metabolic network reconstruction of the obligate human pathogen Mycobacterium leprae

Leprosy,  caused  by  Mycobacterium  leprae, has  plagued  humanity  for  thousands  of  years  and  continues  to  cause  morbidity,  disability  and  stigmatization  in  two  to  three  million  people  today.  Although  effective  treatment  is  available,  the  disease  incidence  has  remained  approximately  constant  for  decades  so  new  approaches,  such  as  vaccine  or  new  drugs,  are  urgently  needed  for  control.  Research  is  however  hampered  by  the  pathogen’s  obligate  intracellular  lifestyle  and  the  fact  that  it  has  never  been  grown  in  vitro .  Consequently,  despite  the  availability  of  its  complete  genome  sequence,  fundamental  questions  regarding  the  biology  of  the  pathogen,  such  as  its  metabolism,  remain  largely  unexplored.  In  order  to  explore  the  metabolism  of  the  leprosy  bacillus  with  a  long-term  aim  of  developing  a  medium  to  grow  the  pathogen  in  vitro ,  we  reconstructed  an  in  silico  genome  scale  metabolic  model  of  the  bacillus,  GSMN-ML.  The  model  was  used  to  explore  the  growth  and  biomass  production  capabilities  of  the  pathogen  with  a  range  of  nutrient  sources,  such  as  amino  acids,  glucose,  glycerol  and  metabolic  intermediates.  We  also  used  the  model  to  analyze  RNA-seq  data  from  M.  leprae  grown  in  mouse  foot  pads,  and  performed  Differential  Producibility  Analysis  (DPA)  to  identify  metabolic  pathways  that  appear  to  be  active  during  intracellular  growth  of  the  pathogen,  which  included  pathways  for  central  carbon  metabolism,  co-factor,  lipids,  amino  acids,  nucleotides  and  cell  wall  synthesis.  The  GSMN-ML  model  is  thereby  a  useful  in  silico tool  that  can  be  used  to  explore  the  metabolism  of  the  leprosy  bacillus,  analyze  functional  genomic  experimental  data,  generate  predictions  of  nutrients  required  for  growth  of  the  bacillus  in  vitro and  identify  novel  drug  targets.