A szívritmuszavarok és a myocardiális repolarizáció mechanizmusainak vizsgálata; antiaritmiás és proaritmiás gyógyszerhatások elemzése = Study of the mechanism of cardiac arrhythmias and repolarization, antiarrhythmic and proarrhythmic drug action

A kardiovaszkularis betegsegek es azon belul is az eletet veszelyeztető kamrai es pitvari aritmiak a fő halalozasi okok koze tartoznak a fejlett ipari orszagokban, de Magyarorszagon is. Ezzel osszhangban, a jelen kutatasi projekt is a kulonboző eletet veszelyeztető aritmiak megelőzesenek a lehetőseget, es a kulonboző gyogyszerek antiaritmias es proaritmias hatasainak a kutatasat tűzte ki celul. Vizsgalataink soran megallapitottuk, hogy kiserletes diabetes mellitusban mind kutyan, mind nyulon az IKs aram es kovetkezmenyesen a repolarizacios rezerv csokkenese kovetkezik be amely emberben velhetően hozzajarulhat e betegsegben eszlelt hirtelen szivhalal kockazat novekedesehez. Molekularis biologiai vizsgalatokban sikerult felterkepeznunk az emberi szivizom kulonfele ioncsatornainak denzitasat is. A proaritmias gyogyszerhatasok elemzesere ujszerű modszert dolgoztunk ki, amelynek gyogyszerbiztonsagi klinikai jelentősege es hasznosulasa varhato. A projekt teljesitese soran tovabbi uj ismereteket szereztunk a Na+/Ca2+ cseremechanizmus (NCX) repolarizacioban betoltott szerepet illetően. In vivo kutya kiserletekben vizsgaltuk a peroxynitrit es gap junction csatornak szerepet az ischaemias prekondicionalasban. Ezek az eredmenyek varhatoan hozzajarulnak egyreszt a szivizomzat elettani, korelettani (aritmia mechanizmusok) ismereteinek a gyarapitasaban, masreszt uj es biztonsagos antiaritmias terapiak kifejlesztesehez. | Cardiovascular diseases, including life threatening ventricular and supraventricular arrhythmias, are the leading causes of mortality in industrialized countries and also in Hungary. In harmony with this, the major goal of the project was to investigate the mechanisms involved in cardiac repolarization and in antiarrhythmic and proarrhythmic drug actions. Representing important findings during the project, we established that in experimental diabetes mellitus the IKs potassium current is down-regulated resulting in the attenuation of repolarization reserve which may contribute to the increased proarrhythmic risk of diabetic patients. Using molecular biological methods we have analyzed the transmembrane ion channel densities of the human heart. To assess proarrhyhtmic drug side effects we developed a novel method which can be expected to contribute to better prediction of proarrhythmic risk in both preclinical and clinical safety pharmacology investigations. During the project, we have gained further insights regarding the role of NCX in the cardiac repolarization process. In in vivo studies we have investigated the possible role of peroxynitrite and gap junctions in ischaemic preconditioning. These results can be expected to help to better understand the physiology and pathophysiology of cardiac muscle, and arrhythmias, and should significantly contribute to the development of safer and more effective antiarrhythmic treatment modalities.