Anomalies de la signalisation dans les leucémies aiguës myéloïdes

Les leucemies aigues myeloides (LAM) sont des maladies clonales qui atteignent des progeniteurs de la lignee myeloide. Elles resultent de la coexistence d'au moins deux anomalies : un blocage de la differenciation et une proliferation cellulaire anormale. Des activations anormales de voies de signalisation, en particulier des voies PI3K/Akt/mTOR, Ras/MAPK et JAK/STAT ont ete mises en evidence dans ces hemopathies. Nous nous sommes interesses dans ce travail a l'etude des anomalies de la voie PI3K/Akt. Nous avons retrouve une activation constitutive de cette voie de signalisation dans 50% des echantillons de cellules blastiques preleves au diagnostic chez les patients atteints de LAM de novo. Nous avons egalement mis en evidence le role predominant de l'isoforme delta de la sous unite catalytique p110 de la PI3K dans cette activation anormale. L'abolition de cette activite catalytique par un inhibiteur specifique, I'IC87114, nous a permis de demontrer que la voie PI3K/Akt controle chez nos patients la proliferation cellulaire mais pas la survie. Ce compose, qui n'est pas toxique et n'a pas d'effet sur la proliferation des progeniteurs normaux, ou un de ses analogues, pourrait avoir un interet therapeutique en association aux chimiotherapies conventionnelles. Des mutations activatrices de la sous unite p110 alpha etant decrites dans certaines tumeurs solides, nous avons recherche si l'activation constitutive anormale de la voie PI3K etait causee par des mutations activatrices de p110 delta. Il ne semble pas que cette hypothese soit a privilegier car les 42 patients testes ne presentent pas de mutation de p110 delta dans leurs blastes. Ces activations anormales ne sont pas non plus correlees aux anomalies genetiques decrites dans les LAM comme la presence d'un recepteur Flt3 ou c-kit mute ou les mutations des proteines de la famille ras. Il est possible que l'activation anormale de la PI3K observee chez nos patients soit en relation avec des mecanismes d'auto ou de paracrinie de facteurs de croissance. Nous testons actuellement l'implication du systeme IGF-1/IGF-1R dans cette signalisation anormale. Nos travaux nous ont egalement permis de montrer grâce a des techniques de cytometrie en flux multi couleurs que lorsqu'une activation anormale de la voie PI3K est detectee dans la population blastique, cette activation est deja detectable dans la fraction de cellules blastiques les plus immatures de phenotype CD34+ CD38-/low CD123+ qui contient les cellules souches leucemiques. Ces resultats laissent suggerer que l'utilisation en therapeutique d'inhibiteurs de voies de signalisation en association a la chimiotherapie conventionnelle a un rationnel dans les LAM qui sont des maladies dont le pronostic est actuellement mediocre en raison de la frequence elevee des rechutes.