Inflamació sistèmica i cirrosi hepàtica. Implicació en el pronòstic i fisiopatologia de la insuficièó en el pronòstic i fisiopatologia de la insuficiència hepàtica aguda sobre crònica i de la síndrome hepatorenal

La cirrosis es la fase final de todas las enfermedades cronicas del higado. A medida que la enfermedad progresa, aparecen varias complicaciones. La insuficiencia hepatica aguda sobre cronica o acute-on-chronic liver failure (ACLF) y el sindrome hepatorenal (SHR) son dos complicaciones frecuentes y caracteristicas de las fases mas avanzadas de la cirrosis y presentan una elevada mortalidad. En cuanto a los mecanismos fisiopatologicos de la progresion de la cirrosis y de sus complicaciones se sabe que la teoria de la vasodilatacion arterial tiene un papel fundamental, pero hay evidencia creciente sobre la implicacion de la inflamacion sistemica en la progresion de la cirrosis. No obstante, la informacion existente sobre la inflamacion sistemica en el ACLF y el SHR es limitada, y/o con datos indirectos referentes a la inflamacion y/o con determinados subgrupos de pacientes. En este contexto seria interesante caracterizar la respuesta inflamatoria sistemica de los pacientes con ACLF y SHR para poder ampliar el conocimiento de la fisiopatologia de las cirrosis y de sus complicaciones, hecho que nos permitiria plantear nuevas opciones terapeuticas para mejorar el pronostico de estos pacientes. Por lo que el objetivo general de esta Tesis Doctoral es caracterizar la inflamacion sistemica en fases evolucionadas de la cirrosis, particularmente en el ACLF y en el SHR, mediante la determinacion de paneles de multiples marcadores inflamatorios plasmaticos, entre ellos citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y moleculas de adhesion. Ademas, investigar tambien si la inflamacion existente esta relacionada con el pronostico de estos pacientes. Para desarrollar dichos objetivos se han disenado dos estudios. El objetivo del primer estudio es caracterizar la inflamacion sistemica mediante un panel de 34 marcadores inflamatorios, en pacientes en diferentes fases de la cirrosis y particularmente en pacientes con ACLF y evaluar su relacion con el pronostico. Se han incluido 55 pacientes con cirrosis, 26 con ACLF y 29 pacientes con cirrosis descompensada sin ACLF. Los resultados del estudio indican que tanto por el analisis estadistico convencional como por analisis de componentes principales (PCA) los pacientes con cirrosis descompensada sin ACLF presentan una alteracion del perfil inflamatorio, pero es mucho mas marcada en los pacientes con ACLF. Los pacientes con ACLF presentan niveles alterados de 12 citocinas (VCAM-1, VEGF-A, Fractalkine, MIP-1α, Eotaxin, IP-10, RANTES, GM-CSF, IL-1β, IL-2, ICAM-1 y MCP-1) en comparacion con los pacientes con cirrosis descompensada sin ACLF. Las citocinas que mas se relacionaron con la presencia de ACLF fueron VCAM-1 y VEGF-A. De forma interesante VCAM-1, ICAM-1 y GM-CSF se correlacionaron significativamente con la mortalidad a 3 meses. El analisis de enriquecimiento funcional con los marcadores inflamatorios mas alterados en los pacientes con ACLF demostro que los marcadores inflamatorios estan implicados en la migracion leucocitaria, particularmente de monocitos y macrofagos y con vias relacionadas con la quimiotaxis. Asi, con los resultados del estudio podemos concluir que el ACLF esta caracterizado por una marcada reaccion inflamatoria con la activacion de mediadores de adhesion y migracion leucocitaria. De forma relevante, la intensidad de la inflamacion se correlaciona con el pronostico. El segundo estudio tiene como objetivo caracterizar la inflamacion sistemica en pacientes con sindrome hepatorenal (SHR) mediante un sistema multiplex con multiples marcadores inflamatorios. Se incluyeron 161 pacientes hospitalizados por complicaciones de la enfermedad: 58 con SHR, 63 con insuficiencia renal por hipovolemia y 44 con cirrosis sin insuficiencia renal. El SHR se caracteriza por presentar una alteracion del perfil de citocinas, particularmente de IL-6, IL-8, TNF-a, VCAM, fractalkine y MIP-1a, en comparacion con los otros dos grupos. Aparentemente, la respuesta inflamatoria no esta relacionada con la presencia de infecciones, con la intensidad del sindrome hepatorenal ni con la presencia de ACLF. Los pacientes que respondieron al tratamiento con terlipresina y albumina unicamente presentaron una disminucion de TNF-a y RANTES tras el tratamiento. De forma interesante los pacientes con SHR persistente presentaron significativamente valores mas elevados de IP-10 y VCAM en comparacion a los pacientes que resolvieron el SHR. Ademas, VCAM fue un factor predictivo independiente de mortalidad a los 3 meses. Mediante un analisis de biologia de sistemas se demostro que la inflamacion objetivada en los pacientes con SHR fue similar a la inflamacion observada en pacientes con enfermedades clasicamente inflamatorias como el lupus eritematoso sistemico, la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal. Con los resultados del segundo estudio podemos concluir que el SHR esta caracterizado por una marcada inflamacion sistemica, similar a la presente en otras enfermedades clasicamente inflamatorias, y que se correlaciona con el pronostico. Asi, teniendo en cuenta los resultados de esta Tesis Doctoral se confirma que existe una inflamacion sistemica en fases evolucionadas de la enfermedad, en concreto en el SHR y en el ACLF y que esta se correlaciona con el pronostico, con lo que se amplia de forma significativa el conocimiento de la inflamacion en la cirrosis hepatica, dando mas validez a la teoria de la inflamacion en la fisiopatologia de la cirrosis y de sus complicaciones.