ESTUDIO DE LA REMODELACIÓN DE LOS CIRCUITOS NEURONALES HIPOTALÁMICOS QUE CONTROLAN EL APETITO ANTE SITUACIONES DE DÉFICIT ENERGÉTICO: ROL DE LA HORMONA GHRELINA

La ghrelina, producida principalmente por el tracto digestivo, es un peptido de 28 residuos y esterificado con un acido n-octanoico en la ser3. La ghrelina se destaca por sus efectos estimulantes sobre la secrecion de la hormona de crecimiento, la regulacion de la respuesta al estres y la ingesta de alimento. Los valores plasmaticos de ghrelina aumentan en condiciones de balance energetico negativo, como ayuno o restriccion calorica, donde la hormona es esencial para aumentar el apetito y activar mecanismos neuroendocrinos hiper-glucemiantes. La ghrelina actua a traves del receptor secretagogo de la hormona de crecimiento (GHSR, por sus siglas en ingles), el cual se expresa en la mayoria de los nucleos importantes en el control del apetito y de los ejes neuroendocrinos. Una de las caracteristicas mas importantes de GHSR es su alta actividad constitutiva, la cual causa senalizacion intracelular en ausencia de ghrelina. Dicha actividad constitutiva de GHSR podria tambien cumplir un rol en situaciones de balance energetico negativo, cuando la expresion del receptor en el cerebro aumenta. Recientemente el grupo de Neurofisiologia del IMBICE describio que la ghrelina posee, ademas, un efecto neurotrofico, es decir que controlaria el crecimiento, desarrollo y diferenciacion neuronal. Uno de los principales blancos neuronales de la ghrelina son las neuronas del nucleo arcuato (ARC) hipotalamico que producen el peptido relacionado al gen agouti (AgRP) (o neuronas ARC-AgRP), las cuales expresan elevados niveles de GHSR y son necesarias para que la ghrelina aumente el apetito. El grupo de Neurofisiologia descubrio que las proyecciones de ARC-AgRP al nucleo paraventricular hipotalamico (PVH) se remodelan en ratones adultos ayunados de una manera dependiente de GHSR. Dentro del hipotalamo, las neuronas ARC-AgRP no solo inervan el PVH, sino tambien el area hipotalamica lateral (AHL), la cual cumple un rol importante articulando los componentes homeostaticos y hedonicos de la ingesta de alimento. Estudios recientes de resonancia magnetica de difusion combinada con tractografia probabilistica mostraron que la conectividad del ARC y del AHL se altera en pacientes que sufren de anorexia nerviosa, quienes se encuentran en un deficit energetico cronico. Por este motivo, el objetivo general de este proyecto es estudiar el proceso de remodelacion de los circuitos neuronales hipotalamicos que controlan el apetito en ratones adultos sometidos a situaciones de deficit energetico y el rol de la hormona ghrelina sobre este fenomeno. Para esto estudiaremos si la accion de ghrelina es requerida, utilizando modelos con bloqueo farmacologico o genetico de la senalizacion de GHSR y tambien investigaremos si la accion de ghrelina es suficiente para que ocurra esta remodelacion. A su vez evaluaremos si la activacion mediante farmaco-genetica de las neuronas ARC-AgRP es suficiente para que ocurran estos cambios.