Evaluation of different targets in postmortem brain of schizophrenic subjects: focus on the endocannabinoid system and the 5-ht 2a/mglu2 receptor heterocomplex

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave y discapacitante con una prevalencia del 1% en la poblacion mundial. El tratamiento farmacologico del que se dispone hasta el momento no es eficaz en un alto porcentaje de pacientes. En este sentido, el estudio de las alteraciones moleculares en el cerebro postmortem de sujetos con esquizofrenia puede contribuir a la mejor comprension de las bases etiopatologicas de esta enfermedad y al desarrollo de nuevas dianas terapeuticas. La presente tesis doctoral se ha centrado en la evaluacion del sistema cannabinoide endogeno (SCE) y en el estatus de los receptores que conforman el heterocomplejo 5-HT2A/mGlu2 en el cerebro postmortem de sujetos con esquizofrenia y controles emparejados. El SCE es un sistema neuromodulador que se ha visto previamente implicado en esquizofrenia. El presente trabajo muestra alteraciones en sentido opuesto en los niveles de los dos principales endocannabinoides (EC) en el cerebro de sujetos diagnosticados de esquizofrenia. Ademas, aquellos individuos que presentaban toxicologia positiva para antipsicoticos en el momento del fallecimiento muestran en general menores concentraciones de EC que aquellos con toxicologia negativa. No se han encontrado alteraciones significativas en otros elementos del SCE como son la expresion genica o la funcionalidad del receptor CB1 o de las enzimas de degradacion FAAH y MAGL en la corteza prefrontal (CPF) de sujetos con esquizofrenia. Recientemente se ha descrito la existencia de un heterocomplejo funcional formado por los receptores 5-HT2A y mGlu2. Ambos receptores se han implicado previamente en esquizofrenia. El presente estudio muestra un aumento de la densidad del receptor 5-HT2A en la CPF de sujetos esquizofrenicos libres de tratamiento antipsicotico pero no en aquellos que estaban tratados. Tambien se han observado alteraciones en el estado de alta afinidad para agonistas de ambos receptores en la CPF de sujetos con esquizofrenia independientemente del tratamiento con antipsicoticos. Los resultados obtenidos demuestran ademas una interaccion farmacologica entre los receptores que comprenden el heteromero 5-HT2A/mGlu2 en la CPF humana, estando esta interaccion alterada en sujetos con esquizofrenia.