Some Endorphin Derivatives and Hydrocortisone Prevent EEG Limbic Seizures Induced by Corticotropin-Releasing Factor in Rabbits

Summary: Corticotropin-releasing factor (CRF) injected into the cerebral ventricles of small mammals induces EEG limbic seizures, behavioral excitability, stereotyped behavior, and tardive enhancement of hippocampal theta voltage and frequency. Because we addressed this phenomenon when we explained the pathogenesis of infantile spasms in children, we wished to study the interference exerted by some -β-endorphin fragments on EEG epileptiform and behavioral symptoms induced by CRF in the rabbit. Animals were implanted intracerebroventricularly (i.c.v.) with semichronic cortical and hippocampal electrodes, together with a cannula into the left lateral ventricle. When some γ-endorphin derivatives (DT-γE, DEγE) were injected intravenously (i.v.) for 4 days (or hydrocortisone once), they prevented the EEG ictal seizures induced in the hippocampus of rabbits by CRF injected i.c.v. Hydrocortisone and DEγE also prevented the appearance of scattered spiking and partially prevented tardive enhancement of theta voltage in the hippocampal EEG. Finally, DEγE also prevented stereotyped behavior and excitability induced by CRF. These results confirm the regulatory role exerted by CRF in limbic structure excitability and suggest that the above peptides may be involved in a regulatory feedback mechanism of CRF metabolism or activity. The possibility that these peptides may also have interesting antiepileptogenic properties should be considered. RESUME La Corticoliberine (CRF) injectee au niveau des ventricules cerebraux chez les petits mammiferes induit des crises electriques limbiques, une excitabilite comportementale, des comportements stereotypes et une augmentation tardive du voltage et de la frequence des activites theta hippocampiques. Comme ce phenomene a eteevoque dans les etudes de la pathogenie des spasmes infantiles chez l'enfant, les auteurs ont essaye d'etudier les interferences entre certains fragments de la γ-endorphine sur les symptomes epileptiques EEG et comportementaux induites par le CRF chez le lapin. Les animaux ont subi une implantation d'electrodes corticales et hippocampiques semi-chroniques, ainsi que d'une canule au niveau du ventricule lateral gauche. Lorsque certains derives da la γ-endorphine (GTγE, DEγE) ont ete injectes par voie intraveineuse pendant 4 jours (ou l'hydrocortisone a une reprise seulement), les auteurs ont observe une prevention des crises electroencephalographiques induites au niveau de l'hippocampe chez les rats qui avaient subi une injection de CRF intraventriculaire. L'hydrocortisone et la DEγE ont egalement prevenu l'apparition de pointes erratiques, et ont partiellement prevenu l'augmentation tardive du voltage des activites theta de l'EEG hippocampique. Enfin la DEγE a egalement prevenu les comportements stereotypiques et l'excitabilite induite par le CRF. Ces resultats confirment que la CRF a un ro1e regulateur de l'excitabilite de la structure limbique, ils suggerent que les peptides cites plus haut peuvent participer a un mecanisme de retrocontro1e regulatoire du metabolisme ou de l'ac-tivite du CRF. Les auteurs pensent qu'il faudrait envisager la possibilite d'une activite antiepileptique inteiessante pour ces peptides. RESUMEN El factor liberador de corticotropina (CRF) inyectado en los ventrfculos cerebrates de mamfferos de pequeno tamano produce ataques lfmbicos en el EEG, excitabilidad en su comportamiento, comportamiento estereotipado y un incremento tardio de los voltajes y de las frecuencias theta en el hipocampo. Puesto que este fenomeno ha sido mencionado para explicar la patogenia de los espasmos infantiles en ninos, los autores estudian la interferencia ejercida por algunos fragmentos de la γ-endorfina sobre el EEG epileptiforme y los sintomas del comportamiento inducidos por el CRF en el conejo. En los animates se implan-taron electrodos corticales e hipocampicos semicronicos a la vez que una canula en el ventriculo lateral izquierdo (i.c.v.). Cuando algunos de los derivados de la γ-endorfina (DTγE, DEγE) se inyectaron intravenosamente durante cuatro dias (o una sola dosis de cortisona) evitaron los ataques ictales en el EEG inducidos en el hipocampo de los conejos por el CRF inyectado en el ventriculo. La hidrocortisona y el DEγE tambien evitaron la aparicion de puntas diseminadas y, parcialmente, el incremento tardio de los voltajes de las frecuencias theta en el EEG del hipocampo. Finalmente el DEγE tambien evito el comportamiento estereotipado y la excitabilidad inducida por el CRF. Estos resultados confirman la actividad regulatoria ejercida por CRF sobre la excitabilidad de las estructuras lfmbicas y sugieren que los citados peptidos pueden participar en un mecanismo regulatorio de ret-roinformacion en el metabolismo del CRF o su actividad. La posibilidad de que estos peptidos puedan tambien tener intere-santes propiedades antiepileptogenicas debe ser considerada. ZUSAMMENFASSUNG Die Injektion von Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) in die Hirnventrikel von kleinen Saugern bewirkt elektrocephalogra-phische limbische Anfalle, Reizbarkeit, stereotypes Verhalten und langfristig Verstarkung der hippocampalen Theta-Amplitude und Theta-Frequenz. Seit dieses Phanomen mit der Erklarung der Pathogenese von BNS-Krampfen in Zusammenhang ge-bracht wurde, versuchten die Autoren die durch einige Endor-phinfrakmente augeloste Wechselwirkung auf die durch CRF in-duzierten Symptome beim Kaninchen zu erforschen (epilep-tische EEG-Veranderung, Verhaltensauffalligkeiten) Den Tieren wurden semichronische kortikale und hippocampale Elektroden intraventrikular implantiert, zusammen mit einer Kanule im linken Seitenventrikel. Nach i.v.-Injektion von Gamma-Endorphin-Derivaten (DTyE, DEyE) wurde die iktale Anfallsak-tivitat von icv-CRF-Gabe gehemmt. Ebenso verhinderten Hydrokortison und DEyE das Erscheinen der spikes und z.T. die chronische Verstarkung der Theta-Amplituden im hippocampalen EEG. Zudem verhinderte DEyE CRF induziertes stereo-typisches Verhalten und Reizbarkeit. Diese Ergebnisse bestatigen die Reglerfunktion von CRF in den limbischen Exitatibiliats-Strukturen und lassen vermuten, das die o.g. Peptide an einem Regelkreis der CRF-Metabolite oder der Aktivitat beteiligt sind. Die Moglichkeit, das diese Peptide auch interessante an-tiepileptische Eigenschaften haben, sollte beachtet werden.