Estudio de la regulación de PHD1 Y PHD3 por SUMO

Las PHDs (Prolyl-Hydroxylase Domain containing proteins) se identificaron inicialmente como sensores de oxigeno, capaces de regular la estabilidad de del factor de transcripcion HIF (Hypoxia Inducible Factor), implicado en la cascada de senalizacion de hipoxia y la homeostasis del oxigeno. Estas enzimas estan altamente conservadas evolutivamente y se han descrito tres isoformas en mamiferos: PHD1, PHD2 y PHD3. Sin embargo, las PHDs exhiben funciones no redundantes. La existencia de vias de regulacion especificas de cada PHD podria explicar algunas de estas especificidades. La SUMOilacion modula diversas vias de senalizacion y entre ellas, la cascada de senalizacion de hipoxia. Se trata de un proceso semejante a la ubicuitinacion que etiqueta covalentemente a proteinas diana con una pequena molecula denominada SUMO (Small Ubiqutin related MOdifier). Dicha modificacion sucede de un modo secuencial, dinamico y de alta reversibilidad por la accion de las deSUMOilasas. La presente tesis profundiza en la regulacion de PHD1 y PHD3 por SUMO. Nuestros datos indican que la SUMOilacion de PHD1 contribuye a la localizacion nuclear de PHD1 al inhibir su exporte al citoplasma. Ademas, los conjugados PHD1-SUMO no afectan la actividad transcripcional de HIF aunque afectan los niveles de expresion de ciclina-D1 y ER? y la actividad transcripcional de ATF4. Por otro lado, la SUMOilacion de PHD3 reprime la actividad trascripcional de HIF-1, aunque no de HIF-2, sin afectar los niveles de expresion de HIF-? e independientemente de la actividad hidroxilasa de PHD3. En conclusion, los resultados de este trabajo sugieren que la SUMOilacion de PHD1 y PHD3 es esencial en la seleccion vis a vis de sus diferentes substratos.