Etude du développement des méninges & modélisation de tumeurs fibreuses solitaires chez la souris par introduction du gène de fusion NAB2-STAT6 dans les cellules PGDS-positives

Les tumeurs fibreuses solitaires (TFS) meningees, comme les TFS somatiques, sont caracterisees par la presence d’un gene de fusion NAB2-STAT6. Cette fusion induirait la relocalisation nucleaire du facteur de transcription STAT6 et l’activation de la transcription des EGR, augmentant la proliferation. Les cellules des TFS meningees sont, comme celles des meningiomes, positives pour la prostaglandine-D2-Synthase (PGDS), presentes dans les meninges, en particulier l’arachnoide. Dans la 1ere partie, nous avons montre que les TFS benignes peuvent se transformer en TFS malignes - anciennement hemangiopericytomes - et nous avons rapporte l’efficacite therapeutique du pazopanib, inhibiteur de facteur de croissance de l’endothelium vasculaire. La 2eme partie est consacree a l’etude moleculaire des TFS : la comparaison de l’exome de paires de TFS, avec un primitif de grade I et la recidive de grade III, a permis d’identifier le variant pathogene de TP53 c.743G>T. L’etude du transcriptome des TFS meningees a mis en evidence l’agregation des TFS de toutes localisations entre elles, bien distinctes des meningiomes. La 3eme partie presente la modelisation des TFS meningees chez des souris genetiquement modifiees par introduction de deux genes de fusion NAB2-STAT6 (exons 2-16 et 6-17). Les retrovirus RCAS-NAB2-STAT6, injectes a la naissance dans l’espace sous-dural de souriceaux PGDS-tva infectent specifiquement les cellules arachnoidiennes. Apres plus d’un an de suivi, les animaux n’ont developpe aucune TFS. Il est probable que, comme dans plusieurs autres modeles tumoraux, la fusion ne suffise pas a induire le developpement des tumeurs. Dans la 4eme partie nous avons adapte la methode iDisco, qui permet l’immunomarquage et la visualisation en trois dimensions d’echantillons cerebraux, aux embryons de souris et aux crânes entiers, et decrit in situ l’expression de PGDS chez la souris, entre le 11eme jour post-conception et le 7eme jour post-natal. Elle concerne la meninge de la base du crâne aux stades precoces et la convexite en post-natal, mais egalement des cellules de la glie radiaire.