Valor predictivo del fenotipo molecular sobre la progresión de las lesiones renales en biopsias de seguimiento en trasplante renal

La insuficiencia renal cronica terminal (IRCT) es un relevante problema de salud publica a nivel mundial con una prevalencia estimada entre un 8-16%. El trasplante renal es el tratamiento de eleccion para los pacientes con IRCT debido a su asociacion con una mayor supervivencia, mejor calidad de vida y menor costo de salud comparado con el tratamiento sustitutivo mediante dialisis. En la era de nuevos inmunosupresores en las ultimas dos decadas ha disminuido la incidencia de rechazo agudo del injerto, pero no se ha observado una mayor supervivencia del injerto a largo plazo. Numerosos grupos de investigacion han estudiado las causas de disfuncion cronica, en la que intervienen mecanismos inmunologicos y no inmunologicos. La monitorizacion histologica mediante biopsias ha sido un terreno ampliamente explorado durante los ultimos 30 anos y ha contribuido a caracterizar la presencia de lesiones subclinicas y su incorporacion mediante biopsias de protocolo sigue siendo tema de debate debido a que en los pacientes de bajo riesgo inmunologico la presencia de inflamacion subclinica es baja, el procedimiento es invasivo y se asocia a un coste elevado. Uno de los objetivos de la presente tesis ha sido evaluar la incorporacion de esta herramienta en la monitorizacion de una amplia serie Resumen de la tesis de pacientes y se demuestra que la tecnica es segura y se puede reducir su coste realizando el procedimiento de forma ambulatoria. Asi mismo, durante la ultima decada, los avances de las tecnicas inmunologicas (Luminex) y su incorporacion a la monitorizacion mediante determinacion de anticuerpos anti-HLA, han permitido caracterizar la causa mas frecuente de perdida del injerto como es el rechazo mediado por anticuerpos. En este sentido, se presenta aqui dos trabajos en relacion con la monitorizacion inmunologica e histologica: uno de ellos para la evaluacion de la expresion genica de biomarcadores de tolerancia y de las subpoblaciones linfocitarias circulantes asociadas a linfocitos B, concluyendo que su expresion aumenta a lo largo del tiempo en los pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina y disminuyen en los pacientes tratados con azatioprina, lo cual sugiere sugiere que con los conocimientos actuales estos biomarcadores no son utiles para el diseno de ensayos clinicos dirigidos a eliminar los inhibidores de la calcineurina en pacientes estables. En un segundo trabajo dirigido a evaluar dos cohortes de pacientes con criterios histologicos de glomerulopatia del trasplante, hemos observado que en la cohorte de pacientes sin anticuerpos aniHLA y C4d negativos, la presencia de inflamacion en el injerto es menos severa y la supervivencia es mejor que en el grupo de pacientes con criterios de rechazo cronico mediado por anticuerpos. Finalmente, se ha demostrado que el tipo de tratamiento inmunosupresor se asocia con distintos grados de inflamacion subclinica y con distintos grados de progresion de la fibrosis intersticial/atrofia tubular. Sin embargo, a pesar de que un regimen de mantenimiento basado en la combinacion de tacrolimus y micofenolato mofetilo (MMF) se asocia con una incidencia muy baja de inflamacion subclinica, no se ha estudiado si distintas combinaciones este tratamiento ofrecen diferentes resultados. En este trabajo hemos evaluado dos cohortes de pacientes de bajo riesgo inmunologico, monitorizadas histologica e inmunologicamente y hemos evaluado la relacion entre los niveles de inmunosupresion y la presencia de inflamacion subclinica y progresion de fibrois intersticial/atrofia tubular. Nuestros resultados sugieren que el grado de inmunosupresion global aportado por ambos farmacos contribuye a controlar la inflamacion subclinica. Dado que esta inflamacion subclinica contribuye al desarrollo de anticuerpos anti-HLA, a la progresion de la fibrosis y a la perdida tardia del injerto, los datos de este trabajo apoyan no realizar una minimizacion de ambos farmacos.