Effets des cellules stromales mésenchymateuses dans la chimiorésistance des cancers ovariens par sécrétion de chimiokines et polarisation des macrophages

Le cancer ovarien est la 1ere cause de deces par cancer gynecologique. A ce jour, le traitement le plus efficace consiste en une exerese la plus complete possible de la tumeur associee a une chimiotherapie a base de sel de platine et de taxanes. Cependant, la survie globale des patientes a 5 ans reste faible (environ 40%), due a un fort taux de recidive et au developpement d'une resistance aux traitements. Les interactions entre les cellules tumorales ovariennes (CTO) et le microenvironnement semblent etre impliquees dans la progression de la maladie et l'acquisition de cette chimioresistance. Parmi les cellules du microenvironnement tumoral, nous avons pu isoler des cellules stromales mesenchymateuses (MSC) a partir de biopsies de carcinome ovarien. Ces MSC associees au cancer (CA-MSC) ont la capacite d'induire une resistance des CTO au traitement par carboplatine. Afin de mieux comprendre les mecanismes conduisant des MSC a secreter des facteurs pro-tumoraux, dans un contexte de cancer ovarien, nous avons mis en place un modele a partir de MSC issues de donneurs ne presentant pas de cancer. Nous avons observe que la presence d'un environnement tumoral ovarien modifie le phenotype de MSC de moelle osseuse (BM-MSC) physiologiques, en entrainant notamment la secretion par ces CA-MSC " induites " de facteurs chimioprotecteurs pour les CTO. Parmi les facteurs secretes, nous avons identifie des chimiokines telles que CXCL1, CXCL2 et IL-8 comme des cibles therapeutiques interessantes pour lutter contre la resistance a la chimiotherapie. En effet, les CA-MSC et les CA-MSC " induites " secretent plus de CXCL1, CXCL2 et d'IL-8 que les BM-MSC. En outre, l'inhibition des recepteurs de ces chimiokines (CXCR1 et CXCR2) sensibilise les CTO au carboplatine, meme en presence des secretions des CA-MSC et des CA-MSC " induites ". Ces experiences in vitro ont ete confirmees in vivo dans un modele experimental murin. En effet, la co-injection a des souris immunodeprimees de MSC avec des CTO humaines entraine une protection des CTO vis-a-vis du carboplatine comparee a l'injection de CTO seules. Le co-traitement avec un inhibiteur de CXCR1 et de CXCR2 a permis de sensibiliser les CTO au carboplatine et d'empecher la chimioresistance induite par les MSC. En effectuant une etude retrospective evaluant la concentration de ces chimiokines au moment du diagnostic, nous avons confirme que les patientes qui seront a posteriori " resistantes " au carboplatine ont une concentration serique de ces chimiokines qui est plus elevees que les patientes du groupe " sensibles " au carboplatine. Outre leur role direct dans l'acquisition de la chimioresistance, les chimiokines comme CXCL1, CXCL2 et IL-8 peuvent etre impliquees dans la regulation du systeme immunitaire. Nous avons montre que les CA-MSC etaient capables de modifier le phenotype des macrophages vers un phenotype M2 decrit comme pro-tumoral. En effet, ces macrophages ainsi polarises ont un pouvoir cytotoxique dirige contre les CTO inferieur aux macrophages non stimules. L'ajout d'un inhibiteur de CXCR1 et de CXCR2 restaure le pouvoir cytotoxique initial des macrophages, meme en presence des secretions des CA-MSC. Ainsi nos travaux suggerent que les CA-MSC pourraient provenir de MSC physiologiques qui, au contact d'un environnement tumoral ovarien, vont acquerir un phenotype capable d'induire la secretion de facteurs chimioprotecteurs pour les CTO et de polariser les macrophages vers un phenotype moins cytotoxique pour les CTO. Ces deux phenomenes pro-tumoraux peuvent etre inhibes par l'utilisation d'un inhibiteur des recepteurs de CXCR1 et de CXCR2. Ainsi ces recepteurs des chimiokines, semblent etre des cibles therapeutiques interessantes afin de sensibiliser les CTO au carboplatine et traiter plus efficacement la tumeur. Ceci pourrait permettre d'eviter les recidives des cancers ovariens qui sont, a l'heure actuelle, observees chez plus de 70% des patientes.