Étude des mécanismes impliqués dans la modulation des réponses immunitaires T antitumorales induites par la radio-chimiothérapie concomitante (RTCTc)

L’efficacite des immunotherapies antitumorales a recemment connu un tournant dans l’histoire du traitement des cancers. En effet, l’utilisation d’anticorps monoclonaux ciblant les recepteurs tels que PD-1, PDL1 ou CTLA-4, ont permis d’obtenir des reponses cliniques prometteuses et durables dans differents types de cancers humains. Cependant, ces immunotherapies ne fonctionnent que chez environ 20–40 % des patients selon les cancers. Afin d’ameliorer l’efficacite de ces immunotherapies innovantes, nous proposons de les combiner avec la radio-chimiotherapie. L’action synergique de la combinaison radio-chimiotherapie concomitante (RTCTc) est bien connue en cancerologie, notamment dans le cancer du poumon. Cependant, contrairement a la monotherapie, l’immunomodulation, induite par la combinaison RTCTc est peu connue. Dans ce projet, nous avons analyse chez l’Homme et dans differents modeles tumoraux murins la modulation des reponses T antitumorales induites par la RTCTc et etudie les mecanismes de cette immunomodulation. Chez la souris, nos premiers resultats montrent que la RTCTc augmente a la fois l’infiltration tumorale de cellules immunosuppressives telles que les Treg et les MDSC et augmente l’infiltration de LT CD8 specifiques. Cependant, ces LT CD8 sont peu fonctionnels (incapacite de produire l’IFNg). L’elimination conditionnelle des Treg ameliore nettement l’efficacite antitumorale de la RTCTc mais les LT CD8 restent peu fonctionnels. Leur absence de fonctionnalite est probablement liee a la surexpression des recepteurs inhibiteurs PD1+ TIM3+ et de PDL1 par les cellules tumorales observee apres RTCTc. Des resultats preliminaires obtenus chez des patients atteints de cancer bronchique traites par RTCTc confirment l’augmentation des taux de Treg et MDSC circulants. De plus, nous avons observe une perte des reponses Th1 specifiques de tumeur dans le sang apres RTCTc, alors que les reponses antivirales de ces patients restent conservees. Les immunotherapies telles que les anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1 sont actuellement prescrites dans les cancers bronchiques et fonctionnent en reactivant les reponses immunitaires antitumorales du patient. Il existe donc un rationnel solide pour combiner ces immunotherapies nouvelles avec la RTCTc concomitante. La comprehension de l’immunomodulation induite par la RTCTc permettrait de developper de nouvelles combinaisons therapeutiques synergiques et efficaces pour une majorite de patients actuellement refractaires aux therapies actuelles.