조기난소부전 환자에서 Bone Morphogenetic Protein-15 유전자의 변이 분석

연구목적: 본 연구는 한국의 조기난소부전환자에서 난포 발달에 중요한 역할을 한다고 알려진 BMP-15 유전자의 변이를 연구하여 한국여성에서의 조기난소부전의 주된 유전적 원인을 알아보았다. 연구재료 및 방법: 조기난소부전환자 86명과 정상대조군 36명 등 총 122명에서 BMP-15 유전자를 PCR 및 dHPLC 방법으로 분석하였다. dHPLC 결과 heteroduplex를 형성하여 비정상적인 peak를 보이는 경우 자동 염기서열 분석을 시행하였다. 결과: 조기난소부전환자에서 BMP-15에서 발견된 돌연변이는 c.-9G＞C, p.His200Tyr, p.Ile243Ser, c.783_784insCTT, c.852C＞T로서 모두 5개의 다른 변이가 발견되었다. c.852C＞T 변이는 아미노산 변화가 없는 점 돌연변이로 일본의 조기난소부전환자와 다낭성 난소증후군환자에서 보고된 것이며, 이외의 4가지 이형접합체 돌연변이는 이 연구에 의해 처음으로 확인된 것이었다. c.783_784insCTT, c.852C＞T 이형접합체 돌연변이는 9명의 조기난소부전환자와 3명의 정상대조군에서 확인되어 한국인에 흔한 다형성으로 추정되며, 조기난소부전과 정상대조군에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다. p.His200Tyr 돌연변이는 조기난소부전환자와 정상대조군 모두에서 확인되어 질환의 원인이 되는 돌연변이는 아니었고, c.-9G＞C와 p.Ile243Ser는 조기난소부전환자에서만 발견되어 질환의 원인이 되는 돌연변이로 빈도는 2.3%, 1.2%였다. c.-9G＞C는 5`-UTR의 -9번째 nucleotide가 guanine/cytosine 이형접합체이고, 이는 KOZAK consensus sequence는 아니었다. 본 연구에서 확인한 것처럼 dHPLC는 매우 민감하고 정확하며 빠르고 한꺼번에 많은 양을 처리할 수 있어 매우 편리한 선별검사였다. 결론: 한국인 조기난소부전 환자에서 질환의 원인이 되는 BMP-15 유전자의 변이가 확인되었다. 그러나 질환의 원인이 되는 BMP-15 유전자의 돌연변이가 각각 조기난소부전환자의 3.5%에서 발견되어 조기난소부전의 주된 원인유전자는 아닌 것으로 사료된다. 따라서 그 밖의 다른 유전자의 변이가 조기난소부전의 원인 유전자로 고려되어야 하며, 추후에 조기난소부전의 가장 주된 원인 유전자를 밝히는 연구가 필요하다. 조기난소부전환자와 정상군에서 서구인과 동일한 염기서 열을 보이는 것으로 보아 BMP-15 유전자는 인종간의 차이를 나타내지 않았고 앞으로 단백질의 기능연구로 BMP-15 유전자의 이형접합 변이가 이들 수용체의 기능적 차이와 연관이 되는 지에 대한 규명이 이루어져야 할 것으로 사료된다.