Etude des effets de l'inactivation des isoformes B et C de l'enzyme INS(1,4,5)Pp3s 3-kinase chez la souris ; Rôle de l'INS(1,4,5)Pp3s3-kinase B dans le développement des lymphocytes T

L’Ins(1,4,5)P3 joue un role evident dans la signalisation cellulaire : il permet la liberation du Ca 2+ des stocks intracellulaires par son action au niveau de recepteurs specifiques. Pour mettre fin a son action, l’Ins(1,4,5)P3 peut etre degrade par une Ins(1,4,5)P3 5-phosphatase en Ins(1,4)P2, un metabolite inactif. L’Ins(1,4,5)P3 peut aussi etre transforme en Ins(1,3,4,5)P4 par une Ins(1,4,5)P3 3-kinase. L’Ins(1,3,4,5)P4 semble posseder des capacites de signalisation propres ou au contraire liees a celles de l’Ins(1,4,5)P3.L’Ins(1,3,4,5)P4 est aussi le point de depart de toute une serie d’inositol hautement phosphoryles, dont les roles ne sont pas clairs. Trois isoformes de l’Ins(1,4,5)P3 3-kinase existent (A, B et C). Ces isoformes possedent un domaine catalytique carboxy-terminal bien conserve. Par contre, les domaines amino-terminaux sont specifiques et leur permettraient d’etablir des interactions ou de subir des regulations propres. Pour tenter d’elucider le role fonctionnel de l’Ins(1,3,4,5)P4, nous avons genere et analyse des souris deficientes pour les isoformes B et C de cette enzyme.Les souris deficientes pour l’Ins(1,4,5)P3 3-kinase C ne presentent pas de phenotype evident, ce qui suggere que son role n’est pas crucial ou que son absence peut etre compensee par une autre enzyme.Les souris deficientes pour l’Ins(1,4,5)P3 3-kinase B, par contre, presentent une immunodeficience caracterisee par une absence specifique des lymphocytes T αβ peripheriques. Cette absence fait suite a un blocage dans la differenciation du precurseur du lymphocyte, le thymocyte. Les caracteristiques de la signalisation induite par le recepteur de surface (TCR) permettent la selection des thymocytes, de maniere a constituer un pool de lymphocytes T restreints pour le MHC et tolerants pour le soi. Nous avons montre que ces phenomenes de selection etaient defectueux dans les thymocytes mutants, du fait de leur hyporeactivite a la stimulation par le TCR. Le mecanisme responsable de cette hyporeactivite n’est pas encore elucide. A premiere vue, la mobilisation de Ca 2+ ne semble pas alteree dans ces thymocytes mutants en reponse a des stimulations classiques. Cependant, d’autres types de stimulation, se rapprochant plus de celles reellement rencontrees par le thymocyte in vivo, doivent encore etre investigues. L’integrite d’autres voies de signalisation cruciales du lymphocyte T doit aussi etre verifiee.En conclusion, l’isoforme B de l’Ins(1,4,5)P3 3-kinase et l’Ins(1,3,4,5)P4 qu’il produit jouent un role crucial dans la differenciation du thymocyte, par un mecanisme qui reste encore a determiner.