EZH2, une cible thérapeutique potentielle pour le carcinome à cellules de Merkel

Introduction Le carcinome a cellules de Merkel (CCM) est un cancer rare et agressif. En 2008, l’integration du Polyomavirus a cellules de Merkel (MCPyV) ainsi que l’expression des deux oncogenes viraux ont ete identifies comme les determinants oncogeniques majeurs de ce cancer. Plus recemment, l’expression d’EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2), une histone methyltransferase impliquee dans l’agressivite de plusieurs cancers solides, a ete observee dans les tumeurs de CCM. Dans ce contexte, notre hypothese de travail est que l’expression d’EZH2 pourrait etre induite par les oncogenes viraux et representer une cible therapeutique. Materiel et methodes Afin de tester cette hypothese, l’expression d’EZH2 et sa cible H3K27me3 ont ete evaluees selon un score semi-quantitatif par immunohistochimie sur un tissue-micro-array (TMA) incluant les tumeurs de 167 patients issus d’une cohorte multicentrique. D’autre part, l’impact in vitro sur la viabilite cellulaire de l’inhibition de l’activite d’EZH2 par deux inhibiteurs chimiques (tazemetostat ou GSK343) ou par ARN interference dans des lignees cellulaires de CCM (WaGa et Peta) a ete evaluee par analyse du cycle cellulaire au propidium iodide et analyse de l’apoptose. Enfin, l’effet in vivo du GSK343 a ete evalue sur un modele murin de xenogreffe de CCM traite quotidiennement par voie intraperitoneale (10 mg/kg). Resultats L’analyse du TMA a confirme la surexpression (marquage modere/fort) d’EZH2 dans la plupart des tumeurs de CCM (n = 125/167, 74,8 %), correlee a des niveaux forts de H3K27me3 (p = 0,009). Des niveaux d’expression plus eleves d’EZH2 ont ete mis en evidence dans les tumeurs MCPyV-positives par rapport aux tumeurs MCPyV-negatives (p = 0,022) suggerant une possible induction de l’expression d’EZH2 par les oncogenes viraux. De plus, de hauts niveaux d’expression d’EZH2 etaient associes a un mauvais pronostic (analyse univarie de la survie sans recidive). L’inhibition d’EZH2 in vitro conduisait a une mort cellulaire dans les deux lignees de CCM par rapport a une lignee de keratinocytes (HaCaT) ne surexprimant pas EZH2. In vivo, une reduction tumorale a ete observee apres traitement au GSK343. Discussion La surexpression d’EZH2 dans les tumeurs de CCM suggere que cette enzyme de regulation epigenetique peut constituer une potentielle cible therapeutique. De plus, les donnees in vitro et in vivo montrent une activite antitumorale de l’inhibition d’EZH2. Des experiences complementaires pour confirmer le role d’EZH2 dans l’agressivite tumorale sont en cours afin de confirmer et caracteriser son implication.