Étude de l'expression des biomarqueurs de l'hypoxie et du métabolisme des chordomes

Les chordomes sont des tumeurs rares. Elles representent 1-4% de toutes les tumeurs osseuses. Ces tumeurs a histogenese notochordienne sont d'origine mesodermique exprimant des marqueurs epitheliaux. Elles sont dans la majorite des cas de bas grade et d’evolutions insidieuses, mais toujours infiltrantes et destructrices pouvant donner des metastases. Au plan therapeutique, ce sont des lesions reputees pour leur resistance aux cytotoxiques, aux rayonnements ionisants et aux therapies ciblees actuelles. Leur prise en charge standard consiste en une chirurgie premiere suivie d'une radiotherapie complementaire a haute dose. Le taux de controle local est de 70% et 50% a 5 ans et 10 ans respectivement et la survie mediane est de 6 ans. Les futurs challenges consistent a mieux definir le volume cible par l’imagerie multimodalite pour une radiotherapie personnalisee voire adaptative tenant compte des modifications tumorales morphologiques et metaboliques en cours de traitement. L’hypoxie est connue depuis longtemps comme un facteur de radioresistance aux traitements. En effet, l'hypoxie induit un phenotype agressif avec un haut potentiel metastatique, favorisant la progression tumorale. Ces caracteristiques sont intimement liees a certaines modifications biologiques comme l’angiogenese tumorale et le dereglement du metabolisme cellulaire du glucose. Une meilleure connaissance de ces facteurs regulateurs des cibles biologiques constitue un vrai challenge pour le clinicien et les industriels dans le cadre du developpement de nouvelles therapeutiques. Dans ce cadre, mon projet de these a ete construit en trois etapes : (i) nous avons recemment rapporte, pour la premiere fois, la presence de composantes cellulaires hypermetaboliques et de composantes cellulaires tres hypoxiques quiescentes par l'imagerie TEP/CT, (ii) mettre en evidence sur des prelevements de chordomes provenant de patients, les facteurs regulateurs de l'hypoxie (HIF-1, HIF-2) du metabolisme (GLUT1 ; MCT1 ; MCT4 ; Basigine, CAIX - CAXII) et de l’autophagie (BNIP3) par des techniques d'immunohistochimie ; (iii) quantification de ces marqueurs par des techniques de Western Blot. La correlation de ces resultats biologiques aux resultats cliniques obtenus, montre que les patients presentant des lesions arborant un metabolisme glycolytique et un processus de survie autophagique presentent un phenotype agressif et radioresistant. La presence de ces mecanismes de survie est fortement correlee avec un controle local faible et une survie reduite. La mise en evidence de ces mecanismes et de leurs facteurs regulateurs nous permet d’envisager des traitements cibles en association avec la chirurgie et la radiotherapie.