La cationisation, un procédé de vectorisation des anticorps dans le système nerveux central : Problèmes recontrés pour son application dans le cadre de stratégies d'immunothérapie comme celles des intoxications clostridiales : Aspect moléculaire du trafic intracellulaire

Le systeme nerveux central est isole du reste de l'organisme par la barriere hemato-encephalique. La presence de cette barriere empeche la penetration cerebrale de nombreuses molecules, comme les anticorps, ce qui rend difficile leur utilisation pour le traitement de maladies du systeme nerveux, telles que le tetanos et le botulisme. Ces deux maladies sont provoquees par des bacteries du genre Clostridium qui liberent des toxines dont le neurotropisme est maintenant bien connu. Des lors qu'elles ont penetre le systeme nerveux central, ces toxines deviennent inaccessibles a des anticorps specifiques, alors que ces molecules sont efficaces dans le traitement des risques tetanique et botulique, c'est a dire lorsque les toxines sont localisees en peripherie. Differentes techniques neurochirurgicales peuvent etre utilisees pour delivrer les anticorps dans le cerveau. Neanmoins, les strategies de delivrance fondees sur l'utilisation de mecanismes ou de systemes de transport existant naturellement au niveau des cellules de la barriere hemato-encephalique sont plus prometteuses. La cationisation des proteines est un procede chimique qui consiste a augmenter la densite de charges positives de ces molecules afin de favoriser leurs interactions avec les charges negatives presentes a l'intrados des capillaires cerebraux. Applique aux anticorps, ce procede de vectorisation permet la penetration de ces macromolecules dans le cerveau par un mecanisme de transcytose mediee par adsorption. Les etudes in vivo et in vitro realisees avec une grande variete d'anticorps cationises font apparaitre de nombreuses difficultes pour la mise en place de strategies d'immunotherapie fondees sur l'utilisation de ces molecules. Ces difficultes concernent, entre autres, une possible alteration de la fonction des anticorps due a la cationisation, et une modification de la cinetique et de la distribution tissulaire des anticorps cationises due au radiomarquage de ces molecules et/ou leur fixation a des facteurs seriques. Plusieurs types de vecteurs amines (hexamethylenediamine, polyamines naturelles) sont utilises pour cationiser les anticorps. Les resultats de capture cerebrale obtenus avec une variete de proteines cationisees par ces differentes amines semblent indiquer l'existence d'une plus grande specificite cerebrale pour les molecules modifiees par les polyamines naturelles que pour celles modifiees par l'hexamethylenediamine. La mise en place de modeles experimentaux permettant de verifier l'efficacite therapeutique des anticorps cationises, une fois ceux-ci vectorises dans le cerveau, s'avere necessaire. Malgre l'existence de nombreuses difficultes, les etudes decrites dans cette synthese, ainsi que les acquis dans le domaine de l'ingenierie et de la fragmentation des anticorps, permettent d'envisager de nouvelles orientations therapeutiques des intoxications provoquees par les neurotoxines clostridiales.