Étude de la portion c-terminale d'analogues à structure réduite de l'endothéline-1

L'endotheline-1 (ET-1), un peptide de 21 acides amines comportant 2 ponts disulfures, est le plus puissant vasoconstricteur connu chez l'humain. ET-1 presente egalement une gamme etendue d'actions physiologiques (controle du tonus vasculaire, production d'hormones, etc.). Ce peptide est aussi implique dans diverses pathologies humaines comme l'infarctus, l'asthme, l'insuffisance renale aigue ou chronique, etc. D'apres les resultats des etudes pharmacologiques, l'organisme contiendrait divers sous-types de recepteurs Jour les peptides de la famille de l'ET : ET A, ET B1, ET B2 et ETc. La definition du role de chaque acide amine et de sa contribution a la stabilite de l'ensemble de la structure ainsi qu'a l'activite biologique se situe au centre des etudes de structure-activite. L'identification de ces contributions facilitera la comprehension de l'interaction des ETs avec leurs recepteurs et conduira a la conception d'analogues selectifs dans leur mode d'action biologique. Afin de preciser le mode d'action des Ers au niveau moleculaire, une serie d'analogues ont ete obtenus par synthese en phase solide. Les derives peptidiques comprennent la portion 3-11 de ET-1 liee via l'acide aminocaproique (Aca), un espaceur aliphatique flexible, a des segments Cterminaux de longueur variable (16-21, 17-21, ... , 21). Les peptides ont ete etudies sous forme lineaire ou cyclique, en presence ou en absence d'un groupement formyle sur le Trp21. En effet, nous nous interessons aux recepteurs ET 8 et l'ajout de ce groupement chimique permettrait de discriminer entre les recepteurs ET 81 et ET 82. Le role des ponts disulfures dans la liaison et l'activation des recepteurs a ete etudie de meme que l'importance des acides amines hydrophobes Val12, Tyr 13 et Phe 14. Le parenchyme de poumons de cobayes, un tissu produisant une reponse ET 8 a permis la realisation d'etudes pharmacologiques. Nous avons observe que, parmi les analogues lineaires formyles, [Cys(Acm)3,11 Trp(For)21]-(3-11)-Aca-(17-21)ET est un agoniste partiel. L'ajout de His16, comme dans (Cys(Acm)3, 11, Trp(For)21]·(3·11)·Aca·(16·21)ET, cause une diminution de l'activite contractile suggerant que le groupement imidazole defavorise l'interaction des analogues lineaires avec le recepteur. L'activite biologique des derives lineaires deformyles suggere fortement que le groupement formyle joue un role stabilisateur dans la structure de ces molecules. Cet effet n'est pas observe au niveau des derives cycliques. La realisation d'etudes de modelisation moleculaire a permis de relier la structure des analogues avec l'activite contractile enregistree. Elles suggerent que les derives cycliques et lineaires adoptent des conformations differentes. Enfin, les resultats montrent que les residus C-terminaux 18-21 sont necessaires a l'obtention d'une activite biologique significative sur le parenchyme de cobaye et que l' Aca joue un role important. Finalement, nous sommes arrives a la conclusion que ET -1 se lierait a ses recepteurs par des interactions hydrophobes. En effet, nos resultats montrent que la structure tridimensionnelle des pharmacophores s'avere plus importante que les charges presentes sur les acides amines.