L’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) est une cible thérapeutique pour un sous-groupe de tumeurs de vessie agressives de phénotype de type basal

Objectifs Les tumeurs de vessie infiltrant le muscle (TVIM) presentent une grande heterogeneite moleculaire et clinique et, parallelement, les etudes de phase II–III ont rapporte un manque d’efficacite des therapies ciblees. L’objectif de cette etude etait de definir un sous-groupe homogene de tumeurs de vessie au moyen de l’etude du transcriptome et d’identifier dans ce sous-groupe les voies de signalisation pouvant etre ciblees par des therapeutiques. Methodes Les donnees cliniques, histologiques, genomiques et transcriptomiques provenant de 85 TVNIM et de 6 jeux de donnees publiques independants ( n  = 298) ont ete utilises comme cohortes de decouverte et de validation respectivement. L’identification des groupes moleculaires a ete realisee par clustering hierarchique consensus. Le groupe moleculaire le plus stable a ete caracterise sur le plan clinique, histopathologique et moleculaire. La sensibilite aux therapies pour ce groupe a ete determinee in vitro par des tests d’inhibition de la proliferation et, in vivo, dans des modeles murins de xenogreffes de lignees cellulaires et dans un modele murin chimio-induit. Resultats Nous avons identifie un sous-groupe (∼ 25 % TVNIM) defini par une signature transcriptomique de 40 genes, caracterise par un pronostic pejoratif, une expression de marqueurs de cellules basales epitheliales, une frequente inflexion malpighienne associee (∼ 50 %), et une activation de la voie EGFR. La signature transcriptomique a permis d’identifier 11 lignees « basal », dont 9 etaient sensibles a l’erlotinib et au cetuximab alors que 1 seule des 11 lignees « non-basal » repondait a ces traitements ciblant EGFR. La sensibilite des cellules tumorales « basal » a l’erlotinib a ete confirmee dans les modeles de xenogreffes chez la souris et dans un modele murin chimio-induit. L’etude en immunohistochimie a montre que le profil « cytokeratines 5/6 diffus et intense/FoxA1 nucleaire nul » presentait une sensibilite de 89 % et une specificite de 95 %. Conclusion Ces resultats demontrent l’existence d’un sous-groupe de type basal parmi les carcinomes urotheliaux de la vessie marque par un pronostic pejoratif. La sensibilite aux traitements anti-EGFR dans les modeles pre-cliniques et les marqueurs mis en evidence pour ce sous-groupe ouvrent des perspectives therapeutiques qui devront etre evaluees dans de futurs essais cliniques.