Analyse des particularités structurales des chaînes isolées d'immunoglobulines monoclonales responsables de complications rénales et multiviscérales

La reponse immunitaire a mediation humorale se traduit par la production d'immunoglobulines (ig) dont la diversite de structure leur permet de se lier a un tres grand nombre de determinants antigeniques. Cependant, la production d'ig peut avoir des consequences pathologiques. Ce travail concerne les complications renales et multiviscerales dues a la production d'une sous-unite d'ig monoclonale dans des contextes de maladies immunoproliferatives. Nous avons etudie les particularites structurales de chaines d'ig responsables de la maladie de depots de chaines legeres d'ig (lcdd), et de chaines legeres d'ig responsables de l'atteinte tubulaire proximale, ou syndrome de fanconi. Le developpement d'un programme informatique a permis d'extraire les donnees des sequences d'ig contenues dans une banque de reference (kabat), mais aussi de traiter de nouvelles sequences (determination du sous-groupe de variabilite). L'alignement des sequences pathogenes avec celles de la banque kabat et celles de la banque de chaines legeres monoclonales isolees etablie par f. Stevens, a permis de reperer des residus particuliers. Nous avons construit des modeles des domaines variables des chaines legeres pathogenes, par modelisation moleculaire par homologie et cristallographie, pour comprendre l'implication de tels residus au niveau tridimensionnel. Dans la lcdd, les chaines legeres appartenant au sous-groupe de variabilite vi sont toutes issues de l'allele l12a du gene l12. L'analyse des modeles revele l'exposition au solvant de residus hydrophobes inhabituels au niveau des cdr. Elle suggere que des interactions hydrophobes jouent un role dans leur precipitation tissulaire. Les chaines legeres responsables du syndrome de fanconi caracterise par des inclusions cristallines sont toutes issues du gene o2/o12. De plus, elles possedent un acide amine hydrophobe ou non polaire expose au solvant au niveau du cdr-l1 ou cdr-l3. La plupart des chaines legeres responsables du syndrome de fanconi resiste a la proteolyse par la cathepsine b sauf l'une d'entre elles qui presente un residu basique tres accessible au solvant qui pourrait faciliter la coupure par cette enzyme. L'analyse structurale des chaines legeres monoclonales permet d'elaborer des hypotheses concernant les mecanismes de leur toxicite tissulaire.