PDI抑制 α -synuclein纤维化聚集作用机制研究

天然无结构蛋白 α -synuclein在帕金森症（PD）患者脑部的路易小体中异常聚集，被认为是引起PD的重要原因之一，但是目前关于 α -synuclein的聚集机制仍没有定论.蛋白质二硫键异构酶（PDI）是细胞内质网中重要的分子伴侣蛋白，能够阻止内质网中无结构蛋白的聚集.在PD患者的脑细胞内发现PDI过量表达，且酶活性位点半胱氨酸被亚硝基化使其活性受到抑制.体外实验证明，PDI能够抑制 α -synuclein的聚集，但其具体的分子机制还不清楚，研究PDI抑制 α -synuclein聚集的具体机制可能对于PD治疗有重要意义.该文利用核磁共振（NMR）方法研究了 α -synuclein与PDI的相互作用，发现 α -synuclein与PDI的结合位点位于 α -synuclein的N端；将PDI所有的6个半胱氨酸突变成丝氨酸，得到突变体PDI C-S，发现 α -synuclein与PDI C-S的结合位点则位于其C末端；荧光实验结果表明突变体PDI C-S对 α -synuclein纤维化聚集的抑制作用减弱，说明PDI抑制 α -synuclein的纤维化聚集主要是通过与 α -synuclein的N端残基结合来实现的.