Propriétés anti-tumorales d'inhibiteurs de protéase non modifiés

L'invention porte sur des inhibiteurs de protease du VIH, en particulier le saquinavir, qui presente une activite anticancereuse forte mais de nombreux effets secondaires limitant son application. Afin de surmonter sa toxicite, on a modifie les composes initiaux par liaison covalente de NO. On a compare in vitro et in vivo l'efficacite d'un medicament parent et modifie par NO. On a surveille des activites anticancereuses du saquinavir modifie par NO (Saq-NO) in vivo a l'aide d'un essai de viabilite cellulaire, de proliferation, de mort cellulaire necrotique, autophagique et apoptotique, de differenciation, d'expression d’une molecule intracellulaire telle que la cycline D3, p53 et Akt. On a evalue les proprietes anti-tumorales et la toxicite du compose in vivo . Saq-NO a aboli la viabilite d'un large spectre de lignees de cellules tumorales humaines et de rongeurs avec un IC50 significativement inferieur a un medicament parent, et a exprime une action anti-melanome forte in vivo . Contrairement a saquinavir, il n'existe aucune des toxicites detectables contre des cellules primaires in vitro et in vivo . Saq-NO a diminue de facon permanente la proliferation cellulaire par l'induction d'un bloc du cycle cellulaire accompagne d'une presence mineure de mort de cellules tumorales. Une proliferation reprimee a ete respectivement coordonnee avec une activation forte de p53 et une differenciation des cellules C6 et B16 en oligodendrocytes ou cellules de type de « Schwan ». A l’oppose de la caracteristique generale du saquinavir pour inhiber la signalisation par Akt, un traitement par Saq-NO a conduit a une regulation positive transitoire et intensive d’Akt. Cet antagonisme entre un compose parent et modifie pourrait etre crucial pour le passage du saquinavir d'un medicament toxique a un medicament completement non toxique.