Variations du développement thymique des lymphocytes T régulateurs : influence de l’âge et de la génétique

Les lymphocytes T regulateurs CD4+ Foxp3+ (Treg) sont des acteurs cles de l’homeostasie du systeme immunitaire. Grâce a des fonctions immunosuppressives, les Treg controlent la survenue et l’amplitude des reponses immunitaires. Ils sont ainsi essentiels a la prevention de pathologies auto-immunes et inflammatoires chroniques. Comme les autres lymphocytes Tαβ (Tconv), les Treg se differencient dans le thymus a partir d’un meme precurseur hematopoietique. Bien qu’encore meconnu, le developpement des Treg differe de celui des Tconv par la nature des interactions ou des signaux echanges entre les precurseurs et les cellules stromales thymiques. Dans notre equipe nous nous interessons a la generation intra-thymique des Treg, et particulierement aux facteurs pouvant influencer ce processus. Ainsi, au fait de l’involution du thymus avec l’âge et de la reduction de la production de Tconv qui en decoule, nous avons monitore specifiquement le developpement des Treg au cours de la vie. De facon surprenante, nous avons observe une diminution plus importante de la production de Treg, que de Tconv, avec l’âge. Cependant, nous avons constate que la population de Treg thymique n’etait pas seulement constituee de cellules en developpement, mais egalement de cellules plus matures, presentant un phenotype active et differencie, dont la proportion s’accroit avec l’âge. Nous avons alors demontre qu’il s’agissait de Treg ayant recircule depuis la peripherie (tissus, organes lymphoides) vers leur organe d’origine ; et que ces derniers etaient capables de supprimer specifiquement le developpement de leurs precurseurs en rentrant en competition pour un facteur de survie essentiel : l’interleukine 2 (IL-2). Ainsi, nos travaux ont revele l’existence d’une boucle de retrocontrole negatif du developpement thymique des Treg. Cette decouverte nous a alors amene a reconsiderer les donnees de la litterature qui decrivaient un nombre plus eleve de Treg thymiques chez des souris NOD, enclines aux auto-immunites, par rapport aux souris B6 resistantes. Nous voulions determiner si la variation du nombre de Treg thymiques d’une souche a l’autre resultait d’une reelle influence genetique sur le developpement des Treg, ou bien sur la recirculation de ces derniers. L’analyse comparative de la proportion de Treg recirculants a revele que celle-ci etait toujours plus elevee chez les souris NOD par rapport aux souris B6 des les premieres semaines de vie. Par ailleurs, nous avons demontre que cette forte densite de Treg recirculants chez les souris NOD resultait d’une hyper-activation des Treg dans la peripherie, connue pour favoriser la migration de ces derniers vers le thymus. Enfin, en accord avec le mecanisme de retrocontrole precedemment decrit, la plus forte presence de Treg recirculants chez la souris NOD entraine une inhibition plus precoce du developpement thymique des Treg. En conclusion, l’ensemble de nos donnees rapportent l’existence de variations inter-individuelles du developpement des lymphocytes T regulateurs dans le thymus. Ces variations conditionnees par l’âge et/ou par la genetique de l’individu sont exercees en partie sur le processus de recirculation des Treg peripheriques vers le thymus, ce qui entraine l’inhibition du developpement de nouveaux Treg. Les consequences sur l’organisme de ces variations quantitatives du developpement des Treg devront etre determinees, et s’inscriront dans une demarche globale visant a une meilleure prediction de la susceptibilite des individus vis-a-vis des immuno-pathologies.