L’oncogène Src et les protéines de la famille Bcl-2 : une coopération coupable : implication de la protéine Bik dans la résistance à l’apoptose de cellules transformées par l’oncogène Src

La proteine tyrosine kinase c-Src est surexprimee et activee dans de nombreux cancers. De maniere remarquable, Src est active dans plus de 80% des adenocarcinomes coliques ou il joue un role dans la carcinogenese et la progression vers un phenotype metastatique. c-Src et son homologue viral v-Src activent un grand nombre de voies cellulaires permettant a la tumeur de proliferer, de resister a la mort cellulaire et d’acquerir des capacites accrues de migration et d’angiogenese. Au cours de ma these nous avons mis en evidence un mecanisme inattendu d’echappement a l’apoptose de fibroblastes murins surexprimant de maniere stable v-Src et de plusieurs lignees tumorales humaines (coliques en particulier) presentant une activite c-Src deregulee. Nous avons montre que Src stimule la degradation proteasomedependantede la proteine Bik, un membre pro-apoptotique de la famille Bcl-2, connu pour etre un suppresseur de tumeurs. Cette regulation post-traductionnelle du niveau d’expression de Bik est a l’origine d’une forte resistance de la voie mitochondriale de l’apoptose. L’inhibition de l’activite kinase de Src ou le blocage de la degradation de Bik par le proteasome permettent de restaurer des concentrations normales de la proteine Bik dans les cellules transformees et de les restaurer efficacement l’apoptose. En revanche, l’inhibition des proteines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 par l’ABT-737 semble moins efficace. Par ailleurs, nous avons egalement contribue a mettre en evidence le role anti-migratoire et anti-invasif du lithium sur des cellules transformees par Src. Le mecanisme moleculaire mis en jeu implique l’activation redox des proteines tyrosine phosphatases cellulaires. Enfin, nous avons participe a l’etude de peptides mimant les helices centrales d’insertion de Bax, Bcl-xL et Bid, representant les trois sous-groupes de proteines de la famille Bcl-2. Nous avons compare leur comportement vis-a-vis d’une monocouche lipidique mimant la membrane mitochondriale externe ainsi que leur capacite a permeabiliser des mitochondries isolees. Nos resultats nous ont permis de proposer que les fragments centraux d’insertion membranaire des proteines Bcl-2 seraient directement impliques dans la divergence fonctionnelle des differents sous groupes qui composent la famille