Vers un nouveau rôle du récepteur PPAR-γ dans le syndrome d’immunodéficience acquise et les hémopathies chez l’homme

L’infection SIV induit la perte d’expression des facteurs de transcription Stat5a et Stat5b dans les cellules CD34+ Les patients infectes par le virus d’immunodeficience humaine (VIH) manifestent, en dehors des lymphopenies, de multiples deficiences hematologiques associees au syndrome d’immuno-deficience acquise (Sida). Ces deficiences combinees refletent un dysfonctionnement des cellules souches hematopoietiques (CSH) elles-memes. Pourtant, bien que les fonctions de ces cellules souches soient alterees, aucune sequence virale n’a pu y etre detectee [1], posant la question du mode d’action du VIH dans ce contexte cellulaire. Les memes types de desordres hematologiques caracterisent des singes infectes par le virus apparente SIV (simian immunodeficiency virus) [2]. Afin de comprendre l’origine du dereglement de telles CSH, nous avons infecte des macaques par l’isolat viral SIVmac251 et purifie une population de cellules medullaires contenant les CSH et les progeniteurs hematopoietiques multipotents, sur la base de l’expression du marqueur CD34 [3]. Nous avons observe que la capacite caracteristique de ces cellules a former des clones de differentes cellules hematopoietiques se trouve diminuee d’environ 50 a 60 % par rapport a la meme population issue de singes non infectes. L’analyse comparee des niveaux d’expression de divers facteurs transcriptionnels actifs dans cette population cellulaire CD34+ a revele la perte selective d’expression des facteurs Stat5a et Stat5b dans les progeniteurs hematopoietiques des animaux infectes. Cette perte est decelable tres tot apres l’administration de virus aux animaux et se maintient tout au long de l’infection (Figure 1). La simple introduction dans les CSH des singes malades d’un vecteur permettant l’expression du transgene Stat5b, conduit au retablissement de leurs proprietes clonogeniques [3]. Ces facteurs Stat5a/b sont des molecules de signalisation ubiquitaires, frequemment activees par des cytokines et facteurs de croissance, qui peuvent directement convertir le message d’une cytokine/facteur de croissance en une regulation de l’expression de genes particuliers grâce a leur double propriete de circuler du cytoplasme au noyau et d’agir comme facteurs de transcription. L’absence de ces facteurs chez la souris knock-out avait deja revele le role de Stat5a/b dans le maintien de CSH fonctionnelles capables de reconstituer l’hematopoiese de souris irradiees [4, 5]. Le fait que la seule reintroduction Vers un nouveau role du recepteur PPAR-g dans le syndrome d’immunodeficience acquise et les hemopathies chez l’homme Stephane Prost1, 2, 3, 9, Mikael Le Dantec1, 9, Sylvie Auge4, 5, Roger Le Grand1, Sonia Derdouch1, Gwenaelle Auregan1, 6, Nicole Deglon6, Francis Relouzat2, 3, Anne-Marie Aubertin7, Bernard Maillere8, Isabelle Dusanter-Fourt4, 5, 10, Marek Kirszenbaum1, 10 Institut des Maladies Emergentes et des Therapies Innovantes, 1 Service d’Immuno-Virologie et 2 Service des Therapies Innovantes, CEA, Fontenay-aux-Roses, France. 3 UMR U733 Inserm-CEA-Paris XI, CEA, Fontenay-aux-Roses, France. 4 Institut Cochin, Universite Paris Descartes, CNRS (UMR8104), Paris, France. 5 Inserm, U567, Paris, France. 6 CEA, I2BM et programme MIRCen, Orsay, France. 7 Laboratoire de Virologie, Universite Louis Pasteur, Strasbourg, France. 8 CEA, Departement d’Ingenierie et d’Etude des Proteines, Saclay, France. 9, 10 Ces auteurs ont respectivement contribue de facon identique a ce travail stephane.prost@cea.fr DERNIERE HEURE