Cancer et grossesse

La famille Id regroupe un ensemble de proteines, facteurs de transcription de type helice-boucle-helice, qui contribuent a reguler les vagues successives proliferation-differenciation necessaires au developpement des tissus, le systeme nerveux en particulier [1]. Un des membres de cette famille, la proteine Id2, coordonne l'inhibition de la differenciation et la stimulation de la proliferation cellulaire en inactivant la proteine Rb, proteine suppressive par excellence et point de controle critique du cycle cellulaire (transition G1/S). On sait par ailleurs que la proteine Rb et les autres membres de la famille agissent en regulant l'expression des facteurs de transcription E2F [2]. Id2 opere, au moins en partie, sous le controle des proteines myc qui se fixent directement sur le promoteur d'Id2 et l'activent [3]. En accroissant le taux d'Id2, les proteines myc detournent l'arret du cycle cellulaire impose par la proteine Rb. Lors de la formation du systeme nerveux, si la proteine Rb n'est pas impliquee pour induire la determination neuronale et la migration des progeniteurs neuronaux - depuis la zone ventriculaire jusqu'aux zones intermediaires du cerveau contenant majoritairement des neurones post-mitotiques - elle est essentielle en revanche aux neurones pour leur sortie du cycle et leur survie [4]. Lorsque s'operent l'arret du cycle cellulaire et la differenciation durant la phase terminale du developpement neuronal, la voie N-myc-Id2 est reprimee par Rb. Rb vient-il a ne plus s'exprimer, alors les neurones proliferent de maniere ectopique et/ou entrent en apoptose [5], selon un processus dont le determinisme reste a elucider. Dans la tumeur du jeune enfant qu'est le neuroblastome - et contrairement a un grand nombre de types tumoraux ou le gene Rb est mute [6], la proteine Rb est simplement inactivee par un taux eleve d'Id2 [3]. Le Bulletin du Cancer s'est deja fait l'echo de cette nouvelle voie « myc-Id2 » [7] et a evoque sa possible implication dans l'oncogenese des neuroblastomes, tumeurs du jeune enfant exprimant constitutivement Id2 a des taux anormalement eleves. Dans cette breve, le Bulletin rapporte un nouvel episode de cette saga a l'occasion du travail tout recent de l'equipe d'Antonio Lavarone qui a trace cette nouvelle voie [8]. Les auteurs constatent en premier lieu que les proteines N-myc et Id2 presentent des profils d'expression se chevauchant lors du developpement embryonnaire murin a mi-gestation (jour 15). Pour demontrer le caractere oncogenique d'Id2 que ces donnees suggeraient fortement, Lasorella et al. ont d'abord montre par transduction retrovirale qu'un niveau d'expression d'Id2, comparable a celui existant dans des neuroblastes malins, induisait une transformation des fibroblastes murins immortalises NIH-3T3. A l'appui de ces resultats suggestifs mais ne demontrant pas le role oncogenique d'Id2 dans l'oncogenese du neuroblaste, un anti-sens anti-Id2 s'est avere reduire notablement la tumorigenicite de LAN1, une lignee etablie de neuroblastome humain. La voie N-myc-Id2 est-elle activee dans les neuroblastomes des patients ? Lassorella et al. ont realise une etude immunohistochimique pour les proteines N-myc et Id2 (anticorps anti-N-myc monoclonal, anticorps polyclonal anti-Id2), sur une serie de tumeurs primitives provenant de 47 patients de tous stades et âges. Fait interessant mais attendu selon l'hypothese de travail, les cellules chromaffines de la medullosurrenale, aux depens desquelles nait une grande proportion de neuroblastomes, n'expriment aucune des deux oncoproteines. En revanche, les 8 tumeurs de la serie amplifiees pour N-myc presentent toutes un marquage nucleaire intense pour N-myc et Id2. Quant aux neuroblastomes n'exprimant pas N-myc, la tres grande majorite n'expriment pas Id2. Les tests statistiques confirment une forte correlation entre les expressions de N-myc et d'Id2. Sur les 17 patients de la serie qui ont rechute et/ou qui sont decedes, 15 (88 %) exprimaient Id2 alors que 2 (12 %) se revelaient negatifs en immunohistochimie. Enfin, une etude multivariee selon le modele Cox incluant les facteurs pronostiques reconnus (stade, âge, amplification de l'oncogene N-myc) designe l'expression d'Id2 comme un facteur pronostique independant de la maladie. S'ils meritent une ample confirmation pour affirmer leur impact clinique - une etude « multivariee » sur 47 patients merite d'etre realisee sur un plus grand nombre de cas... -, les travaux de l'equipe d'Antonio Lavarone eclairent incontestablement nos connaissances sur la cancerogenese des tumeurs neuroblastiques. Ils prolongent - en les appliquant a ces tumeurs du systeme sympathique peripherique - des donnees etablies par des equipes « dissequant » le developpement du systeme nerveux, celles de Dyson (1998), Fred Miller (Slack et al. 1998) en particulier. Ainsi, la voie « N-myc-Id2 » qui, chez la souris, est operationnelle a mi-gestation lors du developpement du systeme nerveux par vagues proliferatives, antagonisant la fonction suppressive de Rb, persiste dans son expression durant la phase tardive du developpement de ce tissu, alors que la proteine Rb, dans sa forme active, voit son taux s'elever permettant aux precurseurs neuronaux de sortir du cycle. Clairement, Id2 est la cible transcriptionnelle de l'oncoproteine N-myc [3]. Cette proteine s'exprime durant le developpement neuronal et dans la majorite des neuroblastomes de mauvais pronostic alors que, dans les neuroblastomes de bon pronostic, elle ne s'exprime pas. Les auteurs proposent donc une voie N-myc-Id2 constitutivement activee invalidant la fonction Rb dans ces neuroblastomes de mauvais pronostic, une voie Rb fonctionnelle dans les neuroblastomes de bon pronostic. 1. Norton JD. ID helix-loop-helix proteins in cell growth, differentiation and tumorigenesis. J Cell Sci 2000 ; 113 : 3897-905. 2. Dyson N. The regulation of E2F by pRB-family proteins. Genes Dev. 1998 ; 12 : 2245-62. 3. Lasorella A, et al. Id2 is retinoblastoma protein target and mediates signaling by Myc oncoproteins. Nature 2000 ; 407 : 592-8. 4. Slack RS, El-Bizri H, Wong J, Belliveau DJ, Miller FD. A critical temporal requirement for the retinoblastoma protein family during neuronal determination. J Cell Biol 1998 ; 140 : 1497-509. 5. Lee, et al. 1994. 6. Sellers WR, Kaelin WG Jr. Role of the retinoblastoma protein in the pathogenesis of human cancer. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 3301-12. 7. Benard J, Raguenez G, Douc-Rasy S. Id2, un entremetteur dans le couple Myc-RB. Bull Cancer 2000 ; 87 : 877-80. 8. Lasorella A, et al. Id2 is critical for cellular proliferation and is the oncogenic effector of N-myc in human neuroblastoma. Cancer Res 2002 ; 62 : 301-6. 9. Lasorella A, Iavarone A. Israel M.A. Id2 specifically alters regulation of the cell cycle by tumor suprressor proteins. Mol Cell Biol 1996 ; 16 : 2570-8.