Modulation der Strahlensensibilität mittels alleiniger sowie kombinierter PI3K/mTOR-Inhibierung im Glioblastommodell: die Rolle des PTENs

Den aktuellen Forschungsgegenstand dieser Arbeit bildet der in Glioblastomen haufig uberaktivierte PI3K/AKT/mTOR-Signalweg. Eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung des Signalwegs spielt das Tumorsuppressorprotein PTEN. Ein mutiertes PTEN sorgt fur die zuvor genannte Uberaktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs und korreliert mit einer Radioresistenz. In der vorliegenden Arbeit wurde die strahlensensibilisierende Wirkung des neuartigen dualen PI3K/mTOR-Inhibitors NVP-BEZ235 an zwei humanen Glioblastomzelllinien mit unterschiedlichem PTEN-Status (GaMG: PTEN wt und U373-MG: PTEN mut) analysiert. Vergleichend dazu erfolgten Untersuchungen mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin und dem PI3K-Inhibitor LY294002. Untersucht wurden die Auswirkungen auf die Zellproliferation, die Strahlensensibilitat, das Proteinexpressionsmuster, die Zellzyklusverteilung, die Induktion und Reparaturfahigkeit des DNS-Schadens sowie die Einleitung des programmierten Zelltods. U373-MG stellte sich im Vergleich zu GaMG als die strahlensensiblere Zelllinie heraus. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die mTOR-Inhibition durch NVP-BEZ235, unabhangig vom PTEN-Status, fur die Einflussnahme auf Proliferation und Proteintranslation vordergrundig ist. Es kam zu keinen radiosensibilisierenden Effekten durch Zugabe von NVP-BEZ235, Rapamycin und LY294002 24 Stunden vor Bestrahlung, was auf das Ausbleiben eines erhohten DNA-Schadens und einer verzogerten DNA-Reparatur, einen G1-Arrest und der Aktivierung des PI3K-Signalwegs zum Zeitpunkt der Bestrahlung sowie der Unterdruckung der Apoptose zuruckzufuhren ist. Trotz Ausbleiben radiosensibilisierender Effekt, konnte durch die Testsubstanzen eine starke zytostatische Wirkung gezeigt werden.