Déclin de la fonction rénale sous givosiran pour le traitement des porphyries aiguës intermittentes

Introduction La porphyrie aigue intermittente (PAI) est une maladie secondaire a une mutation de l’hydroxymethylbilane synthase (HMBS), qui participe a la biosynthese de l’heme. La PAI se caracterise par des crises neuroviscerales accompagnees de l’excretion urinaire de precurseurs de porphyrines, le porphobilinogene et d’acide aminolevulinique (ALA) en lien avec une surexpression d’ALA synthase-1 (ALAS1). Le givosiran (Alnylam Pharmaceuticals®), une therapeutique basee sur l’utilisation d’ARN interferents (siRNA), bloque l’expression d’ALAS1. Il constitue une avancee therapeutique majeure chez les patients porteurs de PAI. Le givosiran serait associe a la survenue d’insuffisance renale aigue. Description/Methodes Etude retrospective, de mars 2018 a juillet 2020, portant sur l’ensemble des patients francais porteurs de PAI ayant recu du givosiran. Vingt patients ont ete analyses (parametres cliniques et biologiques, DFG mesure et biopsie renale) : 7 participaient a l’etude ENVISION et 13 etaient suivis au Centre francais des porphyries (CRMR porphyries, hopital Louis-Mourier–Colombes) et recevaient le givosiran en ATU. Resultats Une diminution transitoire de la fonction renale survenait chez 90 % des patients dans les 3 mois suivant l’initiation du givosiran. Les patients de la cohorte ENVISION avaient un suivi minimum de 30 mois : le debit de filtration glomerulaire estime (eDFG) restait normal pour 2 patients ; 3 patients presentaient une degradation moderee de la fonction renale (−3,4 mL/min/1,73 m2/an) et 2 avaient une degradation significative du eDFG (−5,8 mL/min/1,73 m2/an). Aucun signe biologique d’atteinte tubulaire ou glomerulaire n’etait retrouve. Une biopsie renale etait realisee chez un patient, sans lesion specifique objectivee. L’expression tubulaire de l’ALAS1 etait normale. Conclusion Une augmentation transitoire et moderee de la creatininemie sans signe d’atteinte renale est observee sous givosiran. Des effets renaux deleteres a long terme de l’inhibition de l’ALAS1 ne sont pas exclus. La PAI etant associee a la survenue frequente d’une insuffisance renale chronique, il reste difficile d’individualiser les effets du givosiran d’une progression naturelle de la maladie renale.