Caracterización molecular del cáncer gástrico HER2 positivo; mecanismos de resistencia al tratamiento con anticuerpos monoclonales dirigidos /

El cancer gastrico (CG) y de la union gastro-esofagica (CUGE) representa un problema a nivel mundial; si bien es la 5a causa mas frecuente de cancer, se situa la 3a como causa de muerte por cancer. El pronostico de los pacientes con CG metastasico es muy pobre, con una supervivencia a los 5 anos inferior al 5%, y la quimioterapia ofrece un beneficio clinico con una duracion limitada. Aproximadamente entre un 15-20% de los pacientes presentan sobrexpresion del receptor de crecimiento epidermico de tipo 2 (HER2). Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado selectivo para HER2, ha sido el primer farmaco dirigido que ha demostrado mejorar el pronostico de estos pacientes. El estudio TOGA randomizaba a los pacientes HER2 positivo a recibir una primera linea de quimioterapia con o sin trastuzumab. La mediana en la supervivencia global de los pacientes tratados con trastuzumab mejoraba significativamente, de 11.1 a 13.8 meses (Hazard ratio = 0.74, p 0.01). De todas formas, solo el 50% de los pacientes del grupo experimental se beneficiaba, en terminos de respuesta, y que en la mayoria de los pacientes la enfermedad acababa progresando. La resistencia al tratamiento con trastuzumab se podria explicar por alteraciones moleculares a nivel de las proteinas efectoras de las vias de senalizacion intracelular que activa HER2: la via de las MAP-quinasas y la via de PI3K-AKT-mTOR. Esta tesis doctoral analiza posibles alteraciones moleculares en proteinas efectoras de las vias de senalizacion intracelular de HER2 como posible causa de resistencia primaria a trastuzumab, en una cohorte de 100 pacientes afectos de CG y CUGE HER2 positivo. El analisis molecular se ha realizado sobre las biopsias tumorales de estos pacientes. Se ha analizado el estado de las ciclinas E y D1 (amplificacion, sobrexpresion), de PIK3CA (amplificacion, secuenciacion), de PTEN (expresion), de HER3 (sobrexpresion), y de p95HER2 (sobrexpresion, cuantificacion). Ademas, se han correlacionado los hallazgos moleculares con los datos clinicos de los pacientes. El 25% de los pacientes presenta amplificacion de la ciclina E, y este hecho se asocia a un peor pronostico. La amplificacion de la ciclina E es causa de su sobrexpresion. El 15% de los pacientes presenta amplificacion de la ciclina D1. Un 4% de los pacientes presentan amplificacion a nivel del gen de PIK3CA, mientras que un 3.1% presentan mutaciones a nivel de los dominios helical y catalitico del gen. Un 4% de los pacientes presentan perdida de la expresion de PTEN, y un 11% presentan baja expresion. Una tercera parte (39%) de los pacientes presentan sobrexpresion de HER3. Un 27% de los pacientes presentan sobrexpresion de p95HER2, y se describe su correlacion con una mejor tasa de supervivencia libre de progresion. La investigacion translacional integra la investigacion basica de laboratorio con la clinica hospitalaria. El conocimiento de los mecanismos moleculares de desarrollo y progresion del cancer es indispensable para una practica clinica oncologica como la que entendemos a dia de hoy, abordando la enfermedad desde el conocimiento de su biologia molecular. El descubrimiento del papel de HER2 y del potencial terapeutico de trastuzumab marcaron el punto de inflexion en el CG, a partir del cual debemos continuar para poder mejorar el pronostico de nuestros pacientes. Esta tesis sigue la misma linea, e identifica la amplificacion de la ciclina E como factor pronostico negativo de supervivencia, y la sobrexpresion de p95HER2 como factor predictivo positivo de respuesta a terapia basada en trastuzumab, en pacientes afectos de CG y CUGE HER2 positivo