Estudio de la etiología de la leucemia linfoblástica aguda con el objetivo de establecer nuevas estrategias terapéuticas y profilácticas

La B-ALL es el cancer infantil mas frecuente en el mundo y, a pesar que la tasa de curacion es excelente (aproximadamente del 90%), sigue siendo la primera causa de muerte infantil por enfermedad, debido a que cerca de un 20% de los ninos recaen y mueren por la falta de tratamientos optimos para las recaidas. Los grandes avances en tecnicas de secuenciacion han permitido poner de manifiesto un gran numero de alteraciones que participan en el desarrollo de la B-ALL. Sin embargo, el mecanismo que desencadenan dichas alteraciones y produce el inicio del desarrollo de la enfermedad aun no ha sido revelado. Por ello, el estudio de la etiologia de la B-ALL podria permitir el desarrollo de farmacos mas efectivos, asi como estrategias preventivas que impidan el desarrollo de la enfermedad. Existen 2 tipos de factores de riesgo geneticos que participan en la etiologia de la B-ALL: predisposicion genetica y susceptibilidad genetica. Con el objetivo de determinar si las alteraciones iniciales confieren predisposicion o susceptibilidad al desarrollo de B-ALL, hemos decidido utilizar BCR-ABLp190 como modelo. Nosotros proponemos que la expresion limitada del oncogen en las celulas madre hematopoyeticas (HSCs) proporcionara una susceptibilidad al desarrollo de B-ALL que, en presencia de la alteracion secundaria, dara lugar a la formacion de una masa tumoral que no necesita la expresion del oncogen. Para demostrar esta hipotesis, hemos generado un modelo de raton que restringe la expresion de BCR-ABLp190 al compartimento de celulas madre/progenitoras hematopoyeticas y lo hemos cruzado con ratones Pax5+/-, asegurandonos asi la ocurrencia del segundo hit. En cuanto a los factores de riesgo ambientales, las infecciones han sido propuestas como agentes ambientales que podrian jugar un papel en el desarrollo de B-ALL. Sin embargo, no hay evidencias cientificas que apoyen esta afirmacion. Recientemente ha sido publicado que la mutacion heredada de PAX5 confiere susceptibilidad al desarrollo de B-ALL. Nosotros proponemos que la exposicion a infeccion podria ser el evento ambiental que desencadene el inicio del desarrollo de B-ALL en individuos con una susceptibilidad genetica intrinseca. Para demostrarlo hemos utilizado el modelo de raton Pax5+/- y lo hemos expuesto a un “ambiente convencional”, por tanto, expuesto a patogenos.