Mécanismes moléculaires contrôlant le cycle cellulaire : aspects fondamentaux et implications en cancérologie

Resume Introduction. – La connaissance des mecanismes regulant la division des cellules eucaryotes a progresse tres rapidement au cours des dernieres annees et les molecules regulatrices du cycle cellulaire jouent un role de plus en plus important dans les processus cancereux. Nous nous proposons dans cette revue de decrire les principaux mecanismes de controle du cycle cellulaire. Nous aborderons, par quelques exemples, les liens entre la deregulation du cycle cellulaire et l’oncogenese. Actualites et points forts. – Le cycle cellulaire des cellules de mammiferes est divise en quatre phases survenant selon un ordre etabli, chaque phase ne pouvant debuter que si la precedente est totalement terminee. Le deroulement correct des phases successives du cycle cellulaire est assure par une famille de kinases serine–threonine dites kinases dependantes des cyclines (CDK). La chronologie de leur activation est determinee par leurs modifications post-traductionnelles (phosphorylations/dephosphorylations), et par l’association a une cycline, qui constitue la sous-unite regulatrice du complexe enzymatique. On distingue les cyclines dites G 1 (cyclines C, D1-3 et E) qui controlent la progression en phase G 1 et la transition G 1 /S, et les cyclines dites mitotiques (cyclines A et B) qui interviennent a la transition G 2 /M et en mitose. Les complexes cycline/CDK actives phosphorylent (et en consequence inhibent), entre autres, la proteine suppresseur de tumeur pRb qui bloque le passage vers la phase S en reprimant l’activite transcriptionnelle des facteurs de la famille E2F. Les cyclines D et leurs partenaires CDK4 et CDK6 ont des proprietes pro-oncogenes mais leur fonction est regulee par une serie d’inhibiteurs qui se lient a eux et inhibent leur activite kinase. On distingue les membres de la famille INK4 (p16 INK4A , p15 INK4B , p18 INK4C , p19 INK4D ) qui interagissent specifiquement avec CDK4 et CDK6, et les membres de la famille CIP/KIP (p21 CIP1/WAF1 , p27 KIP1 et p57 KIP2 ) qui inhibent un grand nombre de CDK. L’interaction entre p16 INK4A , cycline D/CDK, et pRb/E2F constitue une unite fonctionnelle connue sous le nom de « voie pRb ». Chacun des composants de cette voie peut etre deregle dans un processus cancereux, et de plus en plus de donnees designent cette voie comme une cible obligatoire des etapes de l’oncogenese dans pratiquement tous les cancers. Perspectives et projets. – Les progres realises dans la connaissance des mecanismes regulateurs du cycle cellulaire ont permis une meilleure comprehension des mecanismes moleculaires de la cancerisation. Ces progres ont debouche sur la decouverte de nouveaux leviers therapeutiques, et de nouvelles molecules sont en developpement. Enfin, le role des molecules regulatrices du cycle dans d’autres pathologies que le cancer est probable et reste a definir.