CO-72: L'inhibition de la kinase Tpl2 protège contre l'apoptose et la dysfonction des cellules bêta pancréatiques en conditions pro-inflammatoires : une nouvelle stratégie antidiabétique potentielle ?

Introduction Dans les contextes du diabete de type 1, de type 2, et de la greffe d'ilots de Langerhans, les molecules cles pour la mediation de l'inflammation au sein des cellules beta sont des cibles majeures pour des strategies therapeutiques innovantes. Nous avons teste l'hypothese selon laquelle la MAP3 Kinase 8 Tpl2 (Tumor progression locus 2) pouvait etre un acteur important dans le reseau de signalisation implique dans les effets deleteres de plusieurs cytokines pro-inflammatoires sur la fonction et la survie des cellules beta. Materiels et Methodes La fonction et la survie des cellules beta INS-1E, des ilots pancreatiques murins et humains sont mesurees par activation de cas-pase-3/fragmentation de l'ADN, et la secretion d'insuline en incubations statiques. Les niveaux d'expression/phosphorylation des proteines sont mesures par western blot. La tolerance au glucose, ainsi que les taux plas-matiques de glucose et d'insuline sont mesures chez les souris db/db. Resultats Nous montrons que la kinase Tpl2 est exprimee dans les cellules INS-1E et les ilots pancreatiques murins et humains. Tpl2 est activee et surexprimee par l'IL-1beta et l'association de plusieurs cytokines (IL-1beta + TNFalpha + IFNgamma). Son inhibition ne modifie pas les effets benefiques du glucose sur la survie des cellules beta, la secretion d'insuline, et l'activation des ERK1/2, mais bloque l'activation des MAP kinases p38, JNK, et ERK1/2 induite par les cytokines. L'inhibition de Tpl2 reduit les effets pro-apoptotiques de l'IL-1beta et de l'association de cytokines pro-inflammatoires. La secretion d'insuline et la survie des ilots murins et humains traites avec l'inhibiteur pharmacologique de Tpl2 sont protegees des effets deleteres de l'inflammation. In vivo, l'administration de l'inhibiteur de Tpl2 a des souris diabetiques db/db ameliore la tolerance au glucose, reduit l'hyperglycemie et l'hyperinsulinemie. Conclusions Cette etude identifie Tpl2 comme un nouvel acteur moleculaire majeur controlant specifiquement les effets deleteres des cytokines pro-inflammatoires, et propose Tpl2 comme cible therapeutique visant a proteger les cellules beta de la dysfunction et destruction induites par l'inflammation.