Obtención de diterpenos marinos con posible actividad antiviral incrementada

El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) fue identificado como el causante del sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad que ha cobrado la vida de aproximadamente 38 millones de personas en las ultimas decadas. No obstante, en la actualidad las cifras de mortalidad asociada a la enfermedad muestran una tendencia a la baja, hecho que se debe en gran medida a la implementacion de la terapia con antirretrovirales, la cual, si bien no es una cura, es la principal herramienta para extender la esperanza de vida de las personas contagiadas. Sin embargo, el desarrollo de resistencia a los farmacos que componen la terapia y la aparicion de efectos secundarios (entre otras razones) hacen que la busqueda de compuestos con actividad antiviral siga estando vigente hoy en dia. Con este marco, el objetivo de este trabajo consistio en contribuir al estudio de los diterpenos aislados de ambientes marinos y su posible aplicacion como compuestos con actividad antiviral. Los organismos marinos han tomado un papel relevante en la busqueda de compuestos bioactivos debido a su gran diversidad estructural y diversos tipos de actividad biologica, donde la actividad antiviral ha sido explorada recientemente, mostrando el potencial promisorio de los metabolitos aislados de estas fuentes. El estudio quimico de los octocorales E. laciniata y E. asperula, recolectados en Santa Marta, Caribe Colombiano, permitio el aislamiento de los diterpenos tipo dolabellano identificados como β-araneoseno (1), (1R,3E,7E,11S)-13-ceto-dolabela-3,7,12(18)-trieno (2), (1R,7S,8S,11S)-13-ceto-7,8-epoxi-dolabela-3,12(18)-dieno (4), Claenona (5) y (1R,3S,4S,7S,8S,11S)-13-ceto-di-3,4:7,8-epoxi-dolabela-12(18)-eno (6), todos presentes en el extracto organico del octocoral E. laciniata junto con el compuesto 3 para el cual se presenta uma propuesta estructural. Por otro lado solo los compuestos 2, 4 y 5 fueron aislados de E. asperula en lo que representa el primer estudio quimico para este organismo em Colombia, que ademas reporta dolabellanos como metabolitos secundarios para este organismo. Los compuestos fueron identificados mediante resonancia magnetica nuclear (RMN), espectrometria de masas de impacto electronico, rotacion optica y comparacion con reportes de literatura. Los compuestos 1, 2, y 4 fueron aislados en cantidades de gramos y fueron seleccionados como el material de partida para la generacion de una coleccion de 22 derivados semisinteticos por medio de reacciones de oxidacion alilica (8-11), reduccion (12-18), aperturas de epoxido en medio acido (19-23) y acetilaciones (24-26). Durante la caracterizacion estructural se observo que los compuestos 16, 17 y 18 pueden sufrir una deshidratacion para generar los derivados 28 y 29, lo cual se atribuyo a la presencia de trazas de acido durante el analisis por RMN. La caracterizacion de todos los derivados se llevo a cabo a partir de experimentos de RMN mono y bidimensionales junto con espectrometria de masas y rotacion optica. En cuanto al β-araneoseno (1), se estudio la reaccion de epoxidacion para obtener los compuestos (7a-7f) para los cuales se presenta una propuesta estructural de acuerdo a sus espectros de RMN 1H. La evaluacion de la actividad citotoxica frente a celulas Vero para los compuestos naturales y algunos derivados semisinteticos evidencio que los dolabellanos poseen mayor toxicidad que el Aciclovir (CC50 = 960 µM), siendo los compuestos 4 (CC50 = 526 µM), 6 (CC50 = 959 µM), 15 (CC50 = 581 µM) y 16 (CC50 = 955 µM) aquellos con los mejores resultados. Adicionalmente, la evaluacion de la actividad inhibitoria del VHS-1 de los dolabellanos en este trabajo mostro que pueden inhibir levemente la replicacion donde se destacan los compuestos 4, 6 y 15 que mostraron porcentajes de inhibicion de la replicacion del virus de 43.7 %, 73.7 % y 21.7 % respectivamente, a una concentracion de 50 µM. Lo anterior los perfilo como candidatos potenciales para continuar los estudios de actividad antiviral.