МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ТРАНСКРИПЦИИ ПОЛИ(ADP-РИБОЗО)-ПОЛИМЕРАЗОЙ 1 (PARP1)

Поли(ADP)-рибозилирование является одной из посттрансляционных модификаций ядерных белков и играет ключевую роль в немедленном ответе клетки на генотоксический стресс. Поли(ADP-рибозо)-полимеразы (PARP) синтезируют длинные и разветвленные полимеры ADP-рибозы на акцепторных белках-регуляторах и, тем самым, меняют их активность. Метаболизм поли-ADP регулирует репарацию ДНК, клеточный цикл, репликацию, старение и гибель клетки, ремоделирование структуры хроматина и транскрипцию генов. Фермент PARP1 – один из самых распространенных ядерных белков; именно он отвечает за продукцию 90 полимеров ADP-рибозы в клетке. Ингибиторы PARP1 являются перспективными противоопухолевыми агентами. В то же время использование распространенных ингибиторов, ориентированных на каталитический домен PARP1, приводит к ряду побочных эффектов. Поэтому, учитывая потенциальные преимущества использования ингибиторов PARP1 для лечения множественных заболеваний, необходимо разрабатывать новые стратегии угнетения активности этого фермента. Он имеет модульную структуру и обладает каталитической, транскрипционной и ДНК-связывающей активностями. В обзоре рассмотрено, в первую очередь, участие PARP1 в транскрипционной регуляции, его строение и функциональная организация, а также множественные пути регуляции процесса транскрипции этим фактором на этапах ремоделирования хроматина, метилирования ДНК и транскрипции. Исследования молекулярных механизмов регуляции этих процессов могут служить основой для поиска и разработки новых ингибиторов PARP1.