Projet RACKHAM : étude de la radiosensibilité des patients atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1), résultats finaux

Introduction La NF1, genodermatose autosomique dominante, est due a une mutation sur le chromosome 17 entrainant une alteration fonctionnelle de la neurofibromine. Cette proteine a une fonction regulatrice de la voie RAS. Dans la NF1 sa perte d’heterozygotie est associee avec les proliferations tumorales temoignant d’un etat cellulaire instable et soulevant la question des risques des radiations ionisantes. Nous rapportons les resultats finaux d’un travail original testant la radiosensibilite de ces patients. Materiel et methodes Tout patient de plus de 18 ans, presentant une NF1 selon les criteres de NIH, ayant donne un consentement ecrit, hormis les femmes enceintes, a eu une recherche de mutation du gene NF1 et d’une biopsie de 3 mm en peau saine pour mise en culture. Les cellules etaient irradiees a 2 Gy puis la technique d’immunofluorescence est appliquee avec les marqueurs de proteines de cassures de l’ADN : γH2AX, pATM et MRE11 10 min 1 h, 4 h et 24 h apres irradiation. Le nombre de foci nucleaires formes par les sites de cassure double-brin (CDB) etait quantifie. Les cinetiques d’apparition/disparition des foci renseignaient sur le rythme de reconnaissance et de reparation des CDB. La vitesse de transit cytonucleaire d’ ataxia telangiectasia mutated (ATM) proteine determinait la radiosensibilite du patient. Resultats Quarante patients ont ete inclus, tous presentant a des degres divers un defaut de reparation de leur ADN. Une analyse phenotype/genotype n’a pas detecte un profil particulier selon le degre de radiosensibilite. Au sein d’une meme famille on trouvait aussi une heterogeneite de radiosensibilite. Les resultats complets sur l’interet des statines dans la prevention de ce risque seront presentes. Discussion Il s’agit du premier travail demontrant que les patients atteints de NF1 ont une mauvaise reparation de leur ADN apres irradiation. Cela permet de classer la NF1 dans le groupe 2 a risque de reaction secondaire aigue apres irradiation et de risque de cancer radio induit (radio susceptibilite) au meme titre que le Ly Fraumeni et le Xeroderma pigmentosum. La mutation de la neurofibromine et sa surexpression serait responsable d’un retard du transit cytonucleaire d’ATM apres irradiation aboutissant a des taux anormalement eleves de CDB non ou mal reparees, source de cicatrice mutationnelle de l’ADN. Cependant l’heterogenicite de sensibilite chez nos 40 patients, y compris au sein d’une meme famille, pourrait s’expliquer par des phenomenes epigenetiques. Ces resultats doivent inciter a la prudence lors de la prescription d’examens irradiants surtout repetitifs de patients NF1 en particulier chez l’enfant. Conclusion Ce travail ouvre la perspective en cas d’irradiation therapeutique de pouvoir personnaliser les doses emises en fonction de la radiosensibilite du patient et meme de la tumeur.